【专家论消化】再谈MSS型肠癌免疫治疗

在MEDITREME研究中，度伐利尤单抗+ Tremelimumab联合FOLFOX（氟尿嘧啶+奥沙利铂）一线治疗RAS突变的MSS患者， ORR达62.5%，12个月无进展生存（PFS）率为50%。METIMMOX研究则假设以奥沙利铂为基础的短程治疗 (FLOX) 可使 MSS mCRC 转化为具免疫原性状态，从而可使不可切除的、既往未经治疗的转移性结直肠癌在加入免疫检查点抑制剂（ICB）后获得持久的疾病控制。该研究采用重复序贯奥沙利铂为基础的化疗(FLOX) 联合纳武利尤单抗治疗对比 FLOX 方案一线治疗 MSS mCRC。结果显示，FLOX 联合纳武利尤单抗组与 FLOX 化疗组的 mPFS 分别为 6.6 个月、5.6 个月。AtezoTRIBE研究于今年在《柳叶刀肿瘤》（Lancet Oncology）在线发表，结果表明一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗的基础上加用阿替利珠单抗可改善既往未经治疗的转移性结直肠癌患者的无进展生存期（PFS）且安全性可控。

再者，今年ASCO-GI公布的checmate9X8研究，针对纳武利尤单抗+ mFOLFOX6/贝伐珠单抗(NIVO + SOC) vs. mFOLFOX6/贝伐珠单抗（SOC）一线治疗转移性结直肠癌。在II期结果中，虽然主要终点根据BICR的PFS未达到(P=0.3)，但NIVO + SOC vs SOC的12个月后PFS率数值更高，而且在多个预定义亚组中，存在有利于NIVO + SOC的PFS数值趋势。与SOC相比，NIVO+SOC的ORR更高，缓解更持久。NIVO+SOC vs SOC的3/4级TRAEs发生率更高；未发现新的安全信号。探索性分析显示，12个月后，在基线肿瘤CD8≥2患者的SOC中增加NIVO可观察到获益较高的基线肿瘤CD8水平 (≥2%)，因此，接受NIVO+SOC可能获得更好的疾病控制(CR/PR/SD)。目前还有很多正在进行的研究，包括本中心探索的信迪利单抗+XELOX+贝伐珠单抗一线治疗RAS突变型mCRC的II期研究。

MSS型肠癌免疫后线治疗

免疫联合化疗

BACCI研究是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的II期研究，比较了卡培他滨(C)+Bev(B)基础上联合Atezo(A)相比安慰剂(P)后线治疗难治性mCRC的疗效和安全性。mITT人群的PFS 4.4个月(4.1-6.4) vs 3.3个月(2.1-6.2)。作为首个在mCRC患者中联合靶向PD-1/PD-L1和VEGF轴治疗mCRC并获得阳性结果的研究，该研究相关分析可能有助于确定治疗获益的预测因素。

AVETUXIR研究的入组条件是既往标准治疗失败的BRAF V600E WT及MSS CRC，按RAS突变状态将入组患者分为队列A（RAS WT）和队列B (RAS MUT)。主要研究终点是ORR和安全性，次要研究终点是DCR，PFS和OS。结果显示RAS WT组ORR为30%，达到预先设定的阈值，可继续进行第二阶段研究。RAS MUT组中没有观察到PR，但RAS WT和RAS MUT两组的DCR分别为60%和61.5%，PFS分别为4.2个月和3.8个月，OS分别为12.7个月和14.0个月。6个月PFS率分别为40.0%和38.5%。

免疫联合靶向治疗

免疫联合EGFR,VEGFA,MEK, PDGFR, FGFR, CD38, LAG-3, PI3K等诸多靶点的药物临床试验正在火热开展中。近几年来，走在前列是免疫联合TKI。我们从最初的日本人群中开展的Regenivo研究中看到曙光，虽然疗效初现,但仍需进一步验证。IO联合TKI在晚期后线的研究国外已有5项研究公布了结果，国内研究无论是回顾性还是前瞻性研究大多集中在呋喹替尼联合信迪利单抗上。Regenivo研究[1]是在日人群中瑞戈非尼联合Nivo治疗胃癌和结直肠癌的Ib期临床研究，在肠癌队列中看到33%的有效率，中位PFS 7.9个月。同样的研究在美国人群中却没有看到相似的结论，仅有7%的有效率。

徐瑞华教授团队开展的特瑞普利单抗联合瑞戈非尼用于转移性结直肠癌（mCRC）患者的REGOTORI旨在评估瑞戈非尼联合另一种特瑞普利单抗(一种PD-1抗体)治疗pMMR/MSS/MSI-L转移性结直肠癌(mCRC)患者的安全性、耐受性和初步疗效。在33例接受瑞戈非尼80mg治疗与3例接受瑞戈非尼120mg治疗且可评估的患者中，根据RECIST 1.1标准评估的患者肿瘤大小与基线相比变化的百分比接受RP2D治疗的33例患者中，ORR为15.2%；其中，无肝转移患者的ORR高于伴肝转移患者(30% vs. 8.7%)。中位PFS：2.6个月(95%CI 2.0-4.3)，中位OS：15.5个月(95%CI 10.3-NA)。

Regomune研究[2]是PD-L1抑制剂avelumab联合瑞戈非尼治疗三线及以上MSS mCRC的研究。患者接受瑞戈非尼160mg/d联合Avelumab 10mg/kg治疗，结果发现其PFS和OS与既往瑞戈非尼单药治疗数据相似，中位PFS 3.6个月，中位OS 10.8个月，ORR为0。LEAP-005研究[3]是患者，这是一项多中心、开发标签的II期研究，旨在评估K+L组合用于经治晚期实体瘤的有效性和安全性（NCT03797326）。肠癌队列中，非MSI-H/pMMR结直肠癌(3L)ORR率为21.9%，PFS为2.5个月。李进教授团队同样了探索了呋喹替尼联合信迪利单抗在肠癌的后线治疗，其研究发现了最佳治疗剂量模式。其中5mg间歇治疗组的PFS长达6.9个月，＞3mg的连续性治疗组中位为PFS 4.2个月，总体 ORR 为22.7% (11.5%-37.8%), DCR为86.4% (72.6%-94.8%)，44名患者的mOS为11.8（95% CI：8.2-NA）个月。

苟苗苗教授团队在2020 ASCO年会上公布了一项探索呋喹替尼联合信迪利单抗治疗中国难治性转移性结直肠癌的研究[4]，在52例患者中，ORR率为15.38%(8/52)，DCR率为57.6%(30/52)，中位PFS为3.6个月。

在此，对该项本中心真实世界研究中呋喹替尼联合不同类型PD-1在经治MSS型肠癌的有效性进行再次回顾。该研究共纳入45 例难治性 mCRC 患者，接受呋喹替尼（3 或 5 mg，每天口服一次，持续 3 周，随后休息一周）和 PD-1 抑制剂（200 mg 帕博利珠单抗，3 mg/kg，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。纳武利尤单抗，200 mg 信迪利单抗或卡瑞利珠单抗，静滴， D1，每 3 周一次）。最后结果表明45 例患者的中位年龄为 54 岁（29-85 岁），ORR率为11.1% (5/45)，DCR为 62.2% (28/45)，中位 PFS为3.8个月，中位 OS 为14.9 个月，反应持续时间（DOR）为 3.4 个月。单因素和多因素结果显示左右半原发肿瘤、有或无肺转移，kras是否突变和 PFS、OS 均无显著差异（p >0.05)，没有报告与不良反应相关的死亡。该研究结果与REGONIVO 研究结果并不一致。相关图表如下：

图1 呋喹替尼联合 pd-1 抑制剂治疗的不同 kras 状态患者的肿瘤反应

图2 接受呋喹替尼加 pd-1 抑制剂治疗的患者持续时间

图3 接受呋喹替尼联合 pd-1 抑制剂治疗的患者的无进展疾病

图4 呋喹替尼联合 pd-1 抑制剂治疗患者的总生存期

本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）返回搜狐，查看更多