pH调节剂在弱酸和弱碱性药物开发中的作用

本综述重点介绍了为获得非pH依赖性释放曲线的各种处方设计策略，特别强调了改变剂型微环境pH（pHm）的pH调节剂，从而获得非pH依赖性释放曲线。还讨论了利用制剂的渗透性和可蚀性等其他策略。

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pH依赖性药物溶解度及体外行为

大多数化合物都是弱电离性的酸或碱或这两种电离类型的组合。非离子化的化合物的溶解度是一个单一值，反映了固体药物的摩尔吉布斯自由能和与其相互作用的极性溶剂之间的简单平衡。然而，对于可电离的药物(弱酸[WA]或弱碱[WB])，必须考虑药物和溶剂的电离能力。

这意味着药物电离的程度将随着溶剂电离的程度（即pH）而变化；因此，药物从固态到溶液状态的平衡也将随pH的变化而变化。因此药物的溶解度是溶剂的pH值和药物离子化状态的函数。必须在化合物的平衡溶液的pH和pKa值的范围内测定药物的溶解度。弱离子化药物的pH溶解度分布可以分为不同的区域。图1给出了弱碱性药物的pH溶解度曲线，描述如下：

1）固有溶解度区域（~pH>7）。该化合物未完全电离，在此pH范围内具有最低的溶解度。

2）电离区（~pH4-5.5）。这个区域在药物的pKa附近。在pKa处，电离和未电离的形式在溶液中以相同的浓度存在。

3）pH最大值区域（pH max region.）。该区域对应于最大溶解度的区域。随着pH进一步降低，药物完全电离并与带相反电荷的离子结合。

4）成盐平台区。在此pH范围内，盐溶解度占优势，化合物的溶解度几乎不变。

图1 碱性药物pH溶解度分布

当考察弱碱性药物制剂的溶出曲线时，将意味着碱性药物的溶解度将随着pH的增加而呈指数降低，因为将会有更多电离的药物转化为较不可溶的碱，导致药物从介质中析出，从而降低了药物释放。这便引入了与胃肠道转运或pH依赖性释放曲线的变异性。相反，弱酸性药物随着制剂转至胃肠道的较低部分（高pH范围），药物的溶解度会增加。表1列出了一些药物的pH依赖性溶解度及其pKa值。

表1 一些溶解度具有pH依赖性药物的溶解度及pKa

如果这些药物制成常规处方制剂将会使药物释放具有pH依赖性，而不是理想的非pH依赖性释放特征。维拉帕米盐酸盐（弱碱性）的乙基纤维素（EC）基质的片剂，在0.1N HCl（pH1.2）中8小时后释放83％的药物，而在磷酸盐缓冲液（pH6.8）中仅释放34％。维拉帕米在0.1NHCl中的溶解度很高，因为其在该pH下转化为离子化状态，而在磷酸盐缓冲液（pH6.8）中的溶解度随着其转化为未电离状态而降低，因此维拉帕米在pH1.2的介质中的溶解度是pH6.8介质中溶解度的2.5倍。该研究表明，需要制定策略来克服固有溶解度的影响，并有助于获得此类药物的非pH依赖性释放曲线。

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克服pH依赖性药物低溶解度的策略

克服pH依赖性低溶解度的策略可以大致分类如下。

3.1外部添加

“外部添加”是指在溶出介质中加入某些物质（表面活性剂和络合剂）以提高药物的溶解度。Sheng等人研究了在溶出介质中加入十二烷基硫酸钠（SLS）对弱酸性药物酮洛芬的溶解度的影响。在临界胶束浓度下SLS形成胶束，使药物增容。胶束增容可发生在药物的离子化以及未电离的状态下，因此药物的溶解度增加与溶出介质pH无关。SLS浓度（0.5-2％w/v）的提高增加了药物的溶解度和溶出速率。在最高SLS浓度（2％w/v）下，在pH4.0-6.8范围内酮洛芬平衡溶解度范围为13.04±0.04至58.80±0.01mg/ml，固有溶解速率从9.20±0.16变为84.9±2.89mg/（cm2s½rad½），表明这两个参数具有pH依赖性。

在另一项研究中，研究了不同表面活性剂作为增溶剂的相对有效性，对水溶性差的酸性药物甲芬那酸进行了研究。所用的表面活性剂是十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）（阳离子表面活性剂）、SLS（阴离子表面活性剂）和聚山梨酯80（非离子表面活性剂）。所有表面活性剂在酸性和碱性介质中都观察到药物溶出度增加，最大值与CTAB有关。在CTAB存在的情况下，甲芬那酸的最大吸收波长从285nm红移至294.5nm，由此表明由于药物渗透到CTAB胶束中使药物微环境极性的改变。在这项研究中，虽然增加了甲芬那酸的溶出度，但药物释放仍然具有pH依赖性。

通过控制外部环境增加溶解度的另一种技术制成包合物。常用环糊精做辅料。Riis等人研究了羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）对8-异戊烯基柚皮素（弱酸性药物）的溶出度的影响。据推测，HP-β-CD会与药物形成包合物，从而提高其溶解度。然而，该方法不能很好地发挥作用，不能获得非pH依赖于性的药物释放。仅有少量的HP-β-CD可以穿透制剂基质溶解药物，仅在有限的程度上增加药物释放。此外，HP-β-CD对药物溶解度的轻微增加使得溶解度与溶解介质pH值不具有函数关系，仍为pH依赖性溶出。Kranz等人进行了类似的研究，结果显示加入HP-β-CD仅可以在一定程度上增加药物的溶解度（增加了1.83倍）。从上面的讨论中可以明显看出，药物在基质中的溶解度是决定其释放行为的关键参数。可见外部添加不是克服药物pH依赖性溶出行为的非常有用的方法。因此，提高溶解度的更好方法是调整处方内微环境的pH。

3.2内部添加

内部添加是指在处方中加入某些赋形剂以提高弱酸或弱碱性药物的溶解度。在图2中描绘了通过内部添加赋形剂获得非pH依赖性释放曲线的主要策略。

图2 pH依赖性药物开发非pH依赖性释放曲线的策略：内部添加

3.2.1 策略I：通过加入pH调节剂来调节pHm

微环境pH可以描述为药物颗粒周围的饱和溶液的pH值。pH调节剂可改变微环境中的pH，通过改变制剂内的pH值以提高药物的溶解度。无论外部溶出介质的pH如何，都会增加药物的溶解和释放。

完全“未电离”药物的溶解度（So固有溶解度）可以在给定化合物的pH（S）和pKa下通过Henderson-Hasselbach方程式测量溶解度相关性。一元化合物的这个方程的表达式是：

对于一元酸化合物方程则是

可以看出，在pH值大于pKa时酸性药物的溶解度增加。在pH值小于pKa时，碱性药物的溶解度随pH的降低而增加。因此可以通过使用有机酸如己二酸、富马酸、酒石酸和琥珀酸等降低微环境的pH来增加弱碱性药物的溶解度，且可以通过使用碱性赋形剂（如磷酸二钙（DCP）、氧化镁和氢氧化镁）提高微环境的pH来增加弱酸性药物的溶解度。

3.2.1.1 有机酸作为pH调节剂

有机酸已广泛用于调节弱碱性药物的释放。这些含有机酸的制剂在与溶解介质接触时吸收水分。在酸性介质中，有机酸作为惰性填料，药物由于其固有的高溶解性而扩散出来。然而，在碱性pH条件下，有机酸溶解以降低微环境的pH值，并在药物附近产生酸性漂移。这增加了药物的溶解度，从而导致更高的浓度梯度和扩散驱动力。结果是药物不依赖于pH释放，并获得了所需的非pH依赖性释放的效果。

然而，有机酸调节pH的时间和程度取决于其理化性质，包括酸强度和水溶性。理想情况下，有机酸应增加酸强度（低pKa）且在较低的pH范围内具有较低的溶解度，即使在配方中以低比例添加时也可以在基质中提供较低的pH值，也就是说，在基质中有更长的滞留时间。Varma等人研究了以富马酸（FA）作为pH调节剂的盐酸奥昔布宁片剂非pH依赖性释放。在10％w/w FA的浓度下获得非pH依赖性释放。表2中总结了不同pH调节剂的物理化学性质。

表2 不同pH调节剂的物理化学性质

可以通过三个不同的参数来评估pH调节剂的相对有效性：

i）测量制剂中有机酸的滞留时间；

ii）测量pHm；

iii）测量制剂中有机酸的释放百分比。

1）滞留时间的测量。

Siepe等人通过测量酸在制剂中的滞留时间，通过比较富马酸（FA）和琥珀酸（SA）在双嘧达莫包衣片中的滞留时间来比较相对疗效。在pH1.2和pH6.8中SA比FA溶解度高（表2）。在4小时后SA从制剂中浸出，而由于其低溶解度，FA保留在制剂中并且能够有效地控制pH值6h，表明FA是比SA更好改善药物释放的有机酸。在另一项研究中发现，当双嘧达莫与FA或SA（作为pH调节剂）配制成基于羟丙基甲基纤维素（HPMC）作为基质的微片时，与1小时后浸出的SA相比，FA的停留时间为2小时。这些研究表明，有机酸在制剂中的停留时间越长，该酸的功效越好。

2）测量pHm。

可以通过各种方法测量微环境中的pH。在pHm测量时随着pH的变化而改变颜色的指示剂起特殊作用。这些指示剂可以掺入处方中。例如，百里酚蓝在pH 2.8时为黄色，Varma等人使用百里酚蓝测定含有FA的奥昔布宁骨架片的酸度，片剂的核心保持红色8小时，当使用FA（10% w/v）时显示pH 柠檬酸(CA)> 琥珀酸（SA）>己二酸(AA)。不同的研究也阐明了为了获得非pH依赖于释放的药物必须使用的FA的浓度。Varma等人证明掺入10％FA足以克服pH依赖性溶解度。

然而，当研究较低浓度（5％w/w）时，其不会引起非pH依赖性的释放，该浓度（5% w/w）提高了药物在磷酸盐缓冲液中的释放，可能是制剂中的FA的量不足以将pHm保持在期望值。Shufang等人证明在22.5％ w/wFA的浓度下可以从HPMC基质片剂中获得长春西汀的非pH依赖性释放，而在另一项研究中发现20％ w/wFA的浓度可以达到要求。此外，随着FA添加量的增加，药物释放增加，FA用量为40％w/w时达到极限值，此后，FA浓度的增加都没有再提高药物释放。但是Streubel等人发现FA使盐酸维拉帕米的释放增加与使用的FA的浓度无关，需要注意的是Streubel等人研究中使用的浓度远高于其他研究者使用的浓度。

Siepe等研究发现高浓度的有机酸（> 40％w/w）除了降低微环境pH，还可以影响渗透压，并改变溶胀动力学、凝胶性质或水合行为。因此，可以得出结论，在设计弱酸性和弱碱性药物的剂型时，有几种因素必须考虑。图3列出了影响弱酸性和弱碱性药物处方设计时需要考虑的一些因素。

图3 弱酸性和弱碱性药物与pH调节剂制成制剂时需要考虑的因素

3.2.1.2碱性赋形剂作为弱酸性药物的pH调节剂

碱性赋形剂可用于提高弱酸性药物的溶解度。弱酸性药物在酸性介质中溶解度较小，因此需要提高pH值将药物的不溶性分子形式转化成离子化形式提高药物的溶解度从而释放药物。Rao等人比较了无水磷酸氢钙（DCP）和Eudragit E-100两种pH调节剂对弱酸性药物双丙戊酸钠释放的相对效力。将药物加入甲基纤维素K4M的基质中缓慢释放，两种pH调节剂的浓度都是35％w/w。加入这两种赋形剂后药物释放的增加，但是当使用DCP作为pH调节剂时，药物在pH1.2介质中的释放仍然比pH 6.8介质慢。

然而，用Eudragit E-100时得到非pH依赖性释放曲线。为了研究这两种不同行为的原因，将等量的两种pH调节剂分别溶解在0.1N HCl中并测量溶液的pH值。Eudragit溶液（140mg/ml）的pH值为6.7，DCP溶液（140mg / ml）的pH为3.8。得出的结论是DCP由于其不能改变pH、缓冲能力有限、分子量小和在酸性介质中的高溶解度而不太有用。Riis等人使用MgO作为碱化剂获得了弱酸性药物8-异戊二烯柚皮素的非pH依赖性释放曲线。他们还发现，非水溶性碱化剂（MgO，Mg(OH)2和三硅酸镁）在获得非pH依赖性药物释放方面优于水溶性碱化剂（碳酸钠和柠檬酸钠）。

Tirkkonen等人研究吲哚美辛微胶囊以获得非pH依赖性释放曲线。吲哚美辛的溶出降低了微胶囊内部的微环境pH，因此降低其自身的溶解度，这种自我缓冲作用影响药物的溶出。为了克服这种自我缓冲作用并获得非pH依赖性释放，将缓冲剂磷酸氢二钠（DSP）加入到微胶囊中，DSP溶解以提高微胶囊内的pH，这促使药物解离并因此增加其水溶性。当DSP浓度在37.5％-50％w/w之间时，增加DSP的含量增加了药物释放并且克服了药物得自我缓冲效应。

然而，研究得出的结论是，除了在调节微环境的pH之外，基质孔隙率的变化也是控制因素。微胶囊的扫描电子显微镜图片显示，当微球体不含或含微量DSP时，胶囊膜保持完整。相比之下，含有中等量（10-25％w/w）和大量（37.5-50％w/w）DSP的包衣中由于渗透吸水导致释放增加，形成大量的孔和破裂。

Espinoza等人发现酸性赋形剂调节药物释放的机制不是通过调节微环境的pH而是仅通过增加制剂的孔隙率。当柠檬酸(CA)进入药物HPMC基质中时盐酸木兰黄素的溶出速率提高。发现CA仅表现为水溶性赋形剂，并且在短时间内从基质中浸出以增加孔隙率并减少弯曲度，从而更快的释放药物。在这种情况下，当将CA结合到基质中时，没有发现到对pHm有影响。然而，许多研究者反驳了此观点，并指出调节pHm是使用有机酸或碱有机赋形剂改变pH依赖性药物释放的基本机制。

3.2.2 策略II：将肠溶聚合物与水溶性/不溶性聚合物一起使用

该策略工作原理是增加剂型的渗透性以抵消降低的溶解度。这种方法已用于弱碱性药物。在酸性介质中，作为制剂一部分的肠溶聚合物不可溶而有助于延缓药物释放。在肠液中，肠溶聚合物溶解并渗出，从而使高制剂的渗透性，从而增加药物释放并引起非pH依赖性药物释放。

Dashevsky等人研究了用肠溶聚合物和不溶性缓释（SR）聚合物包衣维拉帕米微丸。使用的不溶性缓释聚合物是KollicoatSR 30D（BASF，德国）（聚乙酸乙烯酯的水分散体），使用的肠溶聚合物是KollicoatMAE 30DP（甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物的水分散体; C型甲基丙烯酸共聚物）。以三种不同的方式对微丸包衣（图4）：包衣方式A：先用不溶性缓释聚合物（Kollicoat SR 30D）包衣、接着用肠溶聚合物的在缓释层外包衣（KollicoatMAE 30DP）; 包衣方式B：先用肠溶聚合物包衣，再用不溶性缓释聚合物包衣; 包衣方式C：不溶性缓释聚合物和肠溶聚合物的混合物包衣。

图4 不同包衣方式示意图及在溶出介质中的变化

A. ER聚合物（Kollicoat SR 30D）包衣，接着肠溶聚合物包衣（KollicoatMAE）B.肠溶聚合物，然后ER聚合物包衣C.用ER和肠溶聚合物的混合物包衣

当用第一种方法对微丸进行包衣时，因为两种聚合物都不溶于0.1N 盐酸中而增加扩散阻力，药物释放减少。而在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中，随着肠溶包衣溶解，释放增加，药物穿过单层不溶性缓释聚合物包衣膜释放。使用10％Kollicoat SR 30D对素丸包衣和5％Kollicoat MAE 30DP的外层包衣，获得非pH依赖性释放曲线。Kollicoat SR 30D用量为15％和Kollicoat MAE 30DP用量为4％也能得到以上结果。第二种方法使用Kollicoat MAE 30DP包衣5％和Kollicoat SR 30D 包衣5%或10％的情况下也获得非pH依赖性释放曲线。在这种情况下，在pH6.8时，药物扩散时通过两层包衣层。因为肠溶性聚合物溶解而使渗透性整体增加，但不能通过不溶性缓释聚合物包衣扩散（图4）。

此外，溶解的内部的肠溶聚合物也产生酸性微环境pH值，保持高溶解度和高浓度梯度。而第三种包衣方法则最不合适的，因为两种聚合物彼此不相容，它们凝结并絮凝而相互接触。因此在特定的包衣水平下，使用前两种方法包衣方法可获得盐酸维拉帕米的非pH依赖性释放曲线。

Amighi等人通过使用不溶性的中性Eudragit NE 30D和肠溶性性Eudragit L 30 D55（7：3）混合物对弱碱性药物UCB 11056的微丸包衣获得非pH依赖性释放曲线。在另一项研究中，Lecomte等人用乙基纤维素和Eudragit L（75:25）混合物对盐酸普萘洛尔的微丸包衣中实现非pH依赖性释放曲线。

Streubel等人使用肠溶聚合物，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）与乙基纤维素或水溶性HPMC作为SR聚合物的组合，作为维拉帕米片剂的基质。推测HPMCAS不溶于0.1N HCl，将其作为该介质中的扩散屏障并控制药物释放，而将其溶解并作为成孔剂加速碱性介质中的药物释放，从而补偿溶解度降低。当使用EC的浓度高达80:20（EC：HPMCAS）时，片剂不显示非pH依赖的释放。

这归因于以下事实：与EC基质相比，HPMCAS的添加导致基质孔径的减小；与简单EC基质相比，其禁止药物浸出。基质表面上水溶性差的药物的存在阻止了HPMCAS从基质中浸出（在pH 7.4下8小时后只有28％浸出，并且HPMCAS在0.1N HCl中不释放），引起非pH依赖性行为。含有水溶性HPMC和HPMCAS的基质中，药物释放降低，因为在HPMC凝胶网络存在下，高分子量HPMCAS的在pH 6.8介质中溶解受阻。剂型中的孔隙不能适和HPMCAS大分子的扩散。

根据大分子扩散的自由体积理论，如果HPMCAS和药物必须扩散出制剂，则必须增加基质的孔隙度，在这种情况下，将通过重排大量的HPMC单体片段而增加孔隙度。在该研究中，由于HPMC形成凝胶，HPMC单体的重排不能达到期望的水平。因此，同时使用HPMC和EC，两种介质中的药物释放曲线不匹配，不能实现非pH依赖性释放。上述研究表明，使用聚合物混合物通过增加孔隙率来增加药物释放取决于生理化学性质，例如吸水性和可蚀性（其又取决于聚合物的“残留”）以及通过SR形成凝胶聚合物。

3.2.3 策略三：其他方法

下面列出了用于克服弱酸性和弱碱性药物的pH依赖性溶解度的其他方法。

3.2.3.1 将药物与碱化剂一起制成固体分散体

将替米沙坦与碱化剂和PEG6000制备成固体分散体来提高溶出度。替米沙坦是一种抗高血压药物，易电离，溶解度具有pH依赖性。在中性条件下，溶解度非常低（0.09µg/ml，水）；强酸性（521.55µg/ml，pH1.2）和碱性（491.56µg/ml，pH10）条件下溶解度很高。Tran等人使用碳酸氢钠、高岭土、磷酸氢二钠、精氨酸、MgO和碳酸钠作为碱化剂。无论使用的何种碱化剂，药物在0.1N HCl中的释放均为100％，因为药物在该介质中的溶解度高；但水和pH 6.8溶出介质中碱化剂作用明显。NaHCO3引起释放量适度增加，而高岭土、Na2HPO4和精氨酸没有显着影响。使用MgO和Na2CO3增大了药物的最大释放量（如图5所示）。

为了了解提高溶出的机制，测定了各种片剂的pHm。含有高岭土、Na2HPO4和精氨酸的片剂的pHm值（图5）不足以达到片剂中的基本环境，因此释放量较低。含MgO、Na2CO3和NaHCO3的制剂pH依次降低。释放量随着碱化剂的量增加而增加。然而溶出速率的增加与微环境pH的增加并不成正比，提示我们还有其他一些机制起作用。

采用差示扫描量热法（DSC），粉末X射线衍射（PXRD）和傅里叶变换红外光谱（FTIR）检测发现药物结晶度发生变化。DSC研究显示，在PEG 6000存在下，部分药物转化为结晶状态。PXRD和FTIR结果进一步证明了这一点，并表明加入的碱化剂将部分结晶形式转化为完全无定型形式，引起溶出进一步提高。不同碱化剂的不同行为也与改变的结晶度有关。其中部分药物呈结晶形式的制剂溶出较低，而随着药物完全变成无定型形式，溶出增加。FTIR研究确定了MgO的性能是最好的。

图5 不同调碱试剂制备的替米沙坦制剂释放百分比与相应的pHm

3.2.3.2 使用肠溶柠檬酸

以弱碱性药物4-氨基吡啶为模型药物，采用HPMC基质肠溶柠檬酸（ECA）进行零级释放。不断增加ECA的比例（2-9％）以阐明获得零级释放的浓度的机制。在酸性介质中，ECA是不溶，其物理屏障的作用，降低了药物扩散和表面水分输送，也增加了扩散路径的弯曲度，导致在酸性介质中药物释放的减少。

在碱性pH下，ECA的肠溶包衣溶解而产生空隙，由此增加基质的孔隙度并减少基质的弯曲度。这允许水渗透更快，从而药物的释放更多。在10％ w/w的ECA浓度下，药物释放曲线变平坦，与没有ECA的制剂的溶出曲线相比具有明显的零级释放速率。释放曲线的曲率降低是由于两个因素造成的：第一小时释放速率降低（在酸性介质中溶出）;在该过程的第二部分释放速率增加（在碱性介质中溶出）。

3.2.3.3 增加药物的分配

Sutinen等人通过加入有机硅增加微球中部分未离子化药物的分配来获得马来酸噻吗洛尔的非pH依赖性释放曲线。当药物加入普通硅酮微球中时，释放仅为20％。为了提高药物的释放，将pH调节剂（磷酸一钠，磷酸二钠和磷酸三钠）加入到微球中，观察到药物在这些微球的释放速率比普通微球高3.3-8.2倍。

在该研究中，药物释放是通过从基质中分离未电离的药物来控制的。加入pH调节剂提高了微球内的pH值结果大部分药物仍保持未电离（噻吗洛尔pKa~9.3），因此可能从制剂中分离出来，引起药物释放更多。通过pH调节剂（缓冲剂）维持药物在配方中的未电离部分的程度取决于其基本性质。因此，磷酸三钠具有最高的碱性强度，加速药物的释放速率到最大，因为大部分药物仍然处于未电离状态，因此可以容易地分开。pH调节剂的有效性排序是磷酸一钠