延寿83.3%！AIDS药又能抗衰用？裸鼹鼠专家的抗衰新研究

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老龄化不断进展，带火的抗衰物质多种多样，不乏原来在别的领域颇有建树的药物，如原是免疫抑制剂的雷帕霉素，原是糖尿病药的二甲双胍……在一众和衰老纠缠不清的衰老相关J病和相关Y物中，HIV表示：这热闹我不仅要凑，还要凑个能延寿83.3%的！

去年末，派派报道了HIV药治新冠的创举，如今这些药物又盯上了衰老。近日，阿姆斯特丹大学与罗切斯特大学的研究者联手发表文章，描述了如何使用HIV药来改善衰老、延长寿命[1]。

12月1日是世界HIV日，关爱HIV患者已经讲了很多年，可用HIV药延长非患者的寿命还是头一次，究竟是怎样做到的？一起来看看！

衰老被描述为“生理完整性的逐渐丧失，导致功能受损并增加S亡风险”，A症、糖尿病、神经退行性J病和心血管J病，都能算是衰老的直接后果。

但是HIV从来都不是！作为大部分在年轻人群体中传播的病毒感染性J病，HIV并不是衰老的结果，但却是衰老的根源。

图注：HIV病毒图解

HIV患者往往面临加速衰老的风险，并伴随着合并症增加以及健康和身体机能下降的可能性。与慢性HIV感染相关的慢性免疫激活可能会促进老年人常见慢性病的早期发展，甚至导致过早残疾[2]。

早在2007年，就有研究统计了HIV患者的生存期。虽然在药物的控制下HIV患者只要终生服药就不再会因为HIV本病去世，但他们的寿命还是比普通人短10-30岁[3]，患上心血管J病、糖尿病和骨质疏松症等衰老相关J病的概率也更高[4]。

图注：统计发现，HIV患者即使接受了积极治疗，寿命也还是会受损[5]

除了J病本身可能带来的影响，研究者们也在思考，既然药物能将患者体内的病毒数量控制在极低的水平，那HIV药治疗在这个衰老过程中又发挥着什么样的作用呢？

目前有六种不同类别的抗 HIV 药物用于治疗 HIV-1 感染。只看名字，就能轻松知道每一类药物作用于的病毒生命周期特定方面，联合使用能提高治疗效果、克服耐受性问题并减少病毒耐药性的出现。

主要类别包括：进入抑制剂（EI）、核苷逆转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）和蛋白酶抑制剂（PI）、成熟抑制剂（MI）和整合酶抑制剂（II），其中大多数化合物仍处于临床开发阶段[6]。

目前的HIV主流HAART疗法，就是混合了NRTI和PI的混合药物疗法，常用的HIV病毒快速阻断剂（意外暴露后的紧急预防措施），大多也属于NRTI[7]。

图注：HAART疗法的主要成分

为啥主流疗法偏爱NRTI和PI？事实证明，这两类HIV药是真的很特殊。

2022年，新冠疫情肆虐，一款高效新药——阿兹夫定横空出世，作为NRTI的阿兹夫定第一次刷新了大家对艾滋药的看法[8]。后来，其他被证明可能有治疗新冠作用的HIV药如瑞德西韦、洛匹那韦、利托那韦等，也多集中在NRTI和PI中。

图注：阿兹夫定

新冠刚刚结束，HIV药又有了新身份！这次，特殊的那一个依然是NRTI。

HIV药被证明有抗衰的作用，源自近10年不少相关研究的积累，而NRTI作为特殊的那一个，自然也有它的道理。

先是在线虫身上开展的一项实验，研究者们将NRTI的一种——齐多夫定喂给线虫吃，发现显著延长了它们的寿命和健康水平：寿命延长83.3%，随衰老进展不断退化的运动能力也有所改善[9]；

而后，又有研究者们在小鼠身上展开实验。他们敲除了小鼠的SIRT6长寿蛋白基因让小鼠快速衰老，再给小鼠服用NRTI如拉米夫定、司他夫定等，抗衰效果也是显著的。

图注：NRTI延长线虫寿命（左）与全方位改善小鼠的早衰表型（右，寿命、消瘦情况、运动能力等）

首先是挽救小鼠于危急存亡之间，直接让它们被缩短的寿命翻番，然后是从内到外的改造，皮毛更有光泽，体型不再佝偻，身体功能大大改善，骨密度和肌肉质量、肌纤维厚度、免疫缺陷等都有所恢复[10]。

再后来还有研究发现，NRTI类药物不仅对自然衰老和基因突变造成的早衰有效，在一些衰老相关J病中也能延长寿命，改善衰老表型，如A症等[11]。

图注：虽然不能改善肿瘤的发病率，但是NRTI能延长肿瘤患者/非患者的生存期/寿命

为什么NRTI能在短短几年内从HIV药丝滑跨界到抗衰物质？又为什么只有NRTI行？还得因为它们是NRTI——逆转录酶抑制剂。在这篇论文中，研究者们认真罗列了NTRI的抗衰原理，为HIV药的跨界抗衰给出了合理的解释。

No.1

抗逆转录？那正好“对症下药”

不管是在人类还是实验动物的体内，都有一种基因层面的衰老因素——长散布的核元件1（L1/LINE1）逆转录转座子。

这是一类特殊的寄生遗传元件，可以在人类基因内复制其DNA，甚至能占到人类DNA的20%。这种在宿主基因组内复制和扩展的能力需要DNA断裂和插入，因此L1活性与DNA损伤和诱变有关，甚至导致衰老、神经退行性变和A症。

图注：L1从逆转录到造成DNA损伤和慢性YAN症、NRTI阻止L1促衰的全过程

这些L1在人类的基因组里，就像是上了保险栓的定时炸弹，聪明的人类身体进化出许多分子机制来沉默这些寄生元件，比如大名鼎鼎的长寿蛋白SIRT6，所以敲除SIRT6基因会导致生物早衰。但是随着衰老的进程，这些抑制机制会慢慢失灵，L1失去了桎梏，当然要出来兴风作浪[10]。

既然衰老的人体不再能抵御这些“基因卧底”的侵害，那不妨找个外援来帮助我们！作为逆转录酶抑制剂的NRTI正好契合上岗，并做出了一番不俗的成绩。

图注：不管是敲除了SIRT6的突变鼠，还是正常衰老鼠，都能靠NRTI显著减少其体内的L1逆转录和表达

而且，能阻止诱导衰老的细胞自发逆转录行为，自然也能阻止通过外源感染进入人体的逆转录病毒。用L1的原理来解释HIV促衰、新冠促衰、NRTI抗新冠等好几个谜题，是不是觉得茅塞顿开？

No.2

能抗击DNA损伤，那关联的慢性YAN症呢？

DNA损伤会导致细胞衰老，而细胞衰老会导致慢性YAN症，每一片因为损伤游离在细胞质、没有乖乖待在细胞核里的DNA，都是YAN症的开端。NRTI通过对L1的阻碍，也一定程度上改善了DNA损伤导致的YAN症。

但除了上述过程，NRTI还能直接作用于YAN症过程！

慢性YAN症中的核心参与者是NLRP3YAN症小体，一种先天免疫传感器，对病原体相关分子模式和损伤相关分子模式都有反应，会刺激白细胞介素1-β、白细胞介素18等促YAN细胞因子的产生。

图注：NLRP3与caspase-1造成YAN症和促衰的原理

NRTI能阻止NLRP3YAN症小体的关键介质——caspase-1的激活，随后抑制YAN性细胞因子的产生，然后发挥减慢阿尔茨海默氏病、萎缩性黄斑变性、淀粉样蛋白引起的视网膜变性和糖尿病等和YAN症息息相关的衰老相关J病进程的作用。

No.3

副作用严重？或许是变相抗衰呢？

刚在L1及其相关慢性YAN症方面取得了可观的成就，NRTI马上就被泼上了一盆冷水：研究NRTI阻滞L1逆转录并抗衰的研究者在论文最后警示：虽然NRTI抗衰很强，但它并非人类的抗衰“良配”[10]！

图注：一些常见NRTI的副作用及使用注意事项

他们给出的理由是：NTRI类HIV药有难以解决的严重副作用问题，一是具有较强的线粒体毒性，二是具有端粒酶抑制活性，即阻止磨损端粒的自我修复，加速衰老进程。

但是转眼几年过去，劣势就变成了优势。

在第一个问题上，有研究证明，轻度的线粒体损伤不仅不会造成衰老加速，还会作为一种毒物刺激兴奋效应产生抗衰延寿效果。

NRTI通过抑制线粒体聚合酶γ来诱导线粒体毒性，诱导线粒体DNA损伤，在这个过程中，细胞会产生线粒体综合应激反应，并让一种名为Atf4的转录因子变得活跃。

图注：线虫实验中，NRTI就是因为其线粒体毒性而获得抗衰延寿效果

Atf4早在阿卡波糖、雷帕霉素等明星抗衰物质的相关研究中表现出了不俗的抗衰功能，如调节碳代谢、核苷酸合成和dNTP池等。如今，NRTI通过伤害线粒体似乎也get到了同款抗衰Atf4，细胞因祸得福，一点小小的线粒体损伤竟整个个体的长寿。

问题二就更简单了。NRTI会抑制端粒酶活性，是因为HIV逆转录酶和人端粒酶逆转录酶之间的同源性，但是一些NRTI，如常见常用的拉米夫定、恩曲他滨，已被证明在治疗浓度下不会抑制端粒酶[12]；

还有早年的研究证实，虽然有些NRTI的确会影响HIV患者的端粒酶活性，加速他们的衰老，但对未感染HIV病毒的健康人不会产生影响[13]。

图注：常见NRTI对艾滋患者的端粒酶抑制作用

综上所述，NRTI类艾滋药也算是有理有据，不仅有自己独特的抗衰机制，还能化险为夷合理应用副作用，怎么不算抗衰药呢？虽然艾滋药抗衰的应用仍“路漫漫”，但目前已有2项人体临床试验，证明了NRTI治疗衰老相关阿兹海默病的强大能力和相对安全性。

至此，HIV药和衰老之间的“爱恨情仇”已经被研究者们扒了个干干净净。对患者能改善病症降低S亡率，对普通健康人也能抗衰延寿，说不定要不了几年，这些NRTI类HIV药就会纷纷转投抗衰行业，像在新冠中一样，站到衰老生物学的舆论中心。

HIV药在未来究竟会有怎样的发展前景？想知道更多关于艾滋病抗衰的研究进展吗？几天后就要盛大开幕的TIMEPIE第四届衰老干预论坛中，派派有幸邀请到了本文作者中，来自罗切斯特大学的衰老生物学学者：Andrei Seluanov与Vera Gorbunova夫妇。

他们浸淫衰老生物学研究多年，在之前的文章中，派派也有介绍过他们关于长寿动物裸鼹鼠的相关研究成果，但他们在衰老生物学中的涉猎远不止于此，这不，艾滋药抗衰的最新理论，是不是给你留下了深刻的印象呢？

—— TIMEPIE ——

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