临床试验用了方案禁用药

也许你需要 精至手机药典？

4+7之后目录的产品更少了。

SIV给研究者培训一下，

住院的项目然后再去药房找老师打听一下药品列表，整个单子自己Site贴上

门诊的反正入排也会把有需要用禁忌用药的80%患者排除掉。

再吃了就记PD呗～

要CRA有医学背景不就是为了这个么

╮(╯▽╰)╭

真按既往经验，研究者能因为不知道药违背方案还给用的真的没多少吧

你们会做医学编码的吧。做完编码后通过drug code或者ATC code把常见的几个禁忌用药的编码筛一下就好了。

伴随疾病和试验进行期间的合并用药，会显著影响受试者PK数据、药理学作用，甚至影响临床表现（疗效、安全性和剂量效应反应），因此研究设计和实施过程均严格限制合并用药并紧密监督。筛选前收集合并用药，可判定偶发疾病相或基础疾病，核对入排标准决定该受试者是否是试验目标人群。试验进行期间，通过科学管理合并用药，可有效排除伴随疾病干扰，杜绝禁忌药物对试验干扰，影响结果可信度。

合并用药，是受试者在临床试验过程中除常规研究药物外服用的其它药物（包括化学药品，生物制品，中成药）。方案通常定义具体的报告期（例如从签署知情同意书日期前30天至研究末次随访；或者随机给药日期的前90天内服用的某些特定药物确定存在禁忌用药的情形以排除其它治疗药物的干扰），记录这期间所有用药情况。

方案同时应描述研究中心如何记录受试者的合并用药。考虑到方案篇幅或研究整体设计，这些内容也可在CRF填报规范中书面规定。从历年来研究实施结果发现和教训，尤其是FDA现场检查结果、稽查结果，或者CFDA近年来的检查结果都发现，研究中心记录合并用药的方式并不准确，甚至含糊不清。

FDA对于药物的定义

化学药：

• 药典或处方集收录条目的药用物质。

• 用于诊断、治疗、缓解、治疗或预防疾病的药用物质。

• 用于影响机体结构或功能的药用物质（非食物）。

• 用于药物组分的成分之一但非器械或器械的一部分。

• 符合化学药物定义并接受相同法律法规管辖但生产过程不同于传统方式（化学过程Vs生物过程）的生物产品。

生物制品：

• 包含很多范围产品例如疫苗，血液制品和含有血液成分的制品，变异原性蛋白制剂，体细胞，基因治疗，组织和重组蛋白。

注意⚠️

多数国家将膳食补充剂、营养剂和维他命作为特殊食品管理而不视为药物。实际上，临床研究惯常做法是将其记录在CRF非合并用药页（需要时作为饮食补充提及）

药物描述

用通用名或商品名（通用名代表药用成分，商品名是药物上市销售的商业用名称）。基于申办方的不同要求，记录合并用药时可能同时需要记录通用名和商品名。实际上，推荐采用通用名，这有助于明确具体药物（尤其是中成药，商品名种类繁多，而仿制药商品名多不利于确认具体的药物成分）。

国际非专利名(INN) 是官方的非专利性，通用名是由WHO给予药用物质的称谓。INN的开发是为每个成分提供标准名称便于沟通交流。某些情况下，药物通用名有多个组分的名称，例如6-巯基嘌呤和巯基嘌呤，这种情况下最好使用非多种成分的名称因为6-巯基嘌呤可能会被误解为6个单位的巯基嘌呤。

一般情况下，禁止采用药物缩写形式（如5-ASA, MTX和HCTZ，不同研究者可能会用不同的缩写习惯，这些会引起误解）。

按照近年实践和管理经验摸索，中国临床试验不同于美国（美国可以通过和家庭医生保持良好沟通的方式要求每位受试者在服用药物前征求研究者和家庭医生的意见），中国研究者普通要求受试者在研究进展中在服用任何药物前应得到研究者的许可，以决定是否必须并决定可能的退出研究随访。

考虑到中国参加临床试验的受试者群体文化水平和国外相比较低，受试者并不太容易记得合并用药名称和具体剂量，研究者可叮嘱受试者在每次随访时将上次随访期间曾经服用过的药物空瓶或者相关标签、说明书，或者正在服用中的药物相关标识携带至医院。通过妥善的教育，受试者可以做到在服用药物时，记录下服药起始日期、频率、给药剂量和结束日期，并告知服药原因，主要指适应症。

药物适应症

指服药原因，例如治疗，预防，诊断或拮抗某症状或疾病。临床试验经常遇到的问题是，某些AE状况下对应记录的合并用药采用非通用术语(甚至是一些医生私下的称呼或个人叫法，或简称)，在中国主要是一些中成药或者仿制药相关称谓（在中国同一种药物会有上百种仿制药对应不同商品名）。

这种非官方名称记录于原始文档和报告在CRF中时，不一致或无法确定药物成分的疑惑会导致申办方的监查员及数据管理员在试验中耗费巨大的时间和精力核对并确认。我们建议研究者采用标准官方术语，登录入CRF时病史采集得到的药物信息或处理AE时的药物都保持统一。

监查员普遍会遇到一些情况，原始数据中采用的是缩写和非标准用语，但CRF填入时采用的是标准术语，这些确认缩写和非标准用语同标准术语间关系的工作并非易事，补充说明药物相关性更会花费双方额外的时间和精力。研究者应同时在原始病历处记录下用药原因，例如预防、诊断或治疗等，以便CRF核对时直接确认。

预防 一词来源于希腊语，意指“提前保卫/防御”。预防用途中最典型的例子是手术开始前给予病人抗生素以预防可能的感染，或者民间常见的现象因细菌感染引起发烧后习惯于继续给予抗生素一段时间以避免感染的复发。疫苗同样是预防用途（狂犬疫苗实际上并不是真正的疫苗）。

诊断 一词来自于希腊语，原词为Dia（意思是by）和gnosis（意思是知识）。医师在帮助诊断病情时可能会给予某药物制剂，例如常见的诊断试剂或中医药理论中的试药，化药中比较典型的例子如医生通常给予秋水仙碱根据患者是否症状减轻来判断患者是否患有通风。

缓解/拮抗，指“使其缓和或轻柔，平和，安抚”。例如静脉注射甘露醇已被证实可减少两性霉素B导致的中毒性肾损害。

治愈（Cure）指成功治疗一疾病或一个药物/治疗手段治愈一种疾病。例如用于基因治疗的生物技术目前治愈大量疾病（目前全球范围内，抗体药物占据销售单药最高的位置，肿瘤药领域单抗更是处于绝对霸主地位，虽然并并见得治愈）。

剂量指一次开具处方药物的数量或在每次服药时的单独用药量。

CRF会设计单独的行，以供研究中心列出所有合并用药。需要研究者注意的是，在剂量发生调整和变更时，应换行另行记录，不能以备注的形式解释（例如剂量不能写为1-2片/次/天，200-400ml/次/天，将具体的剂量发生变更的时间点分割，在不同的行予以登录）。

特殊情况下，如药物的PK特点决定存在首剂效应或药物说明书中有明确的调整给药方案，可在一行中记录下该用药方案过程。填写数据时，应综合考虑一些细节，例如年月日和时间信息，应统一格式，中国喜欢用2016年12月17日格式，美国习惯于Dec172016，欧盟则采用17Dec2016这种方式，应统一表达的日期，例如2016Dec17；时间格式，中国习惯于上午9点和晚上9点这种方式，但填写CRF时应设计为24小时制。

考虑到填写和复制时的错误，审核过程中的疏忽，对整数的单位不要用额外的分数和小数点加零表示，例如2g而非2.0g。说到这里应注意医生的另一个习惯，对于不足一个单位的数字，有些医生会用.5ml表示，应培训研究者用0.5mL。

用药单位

用于形容数量的术语，应采用广泛被采纳的常规系统表达方式如mg, kg, mcg, ml这些单位。也可采用其它国际公用单位，例如IU（有时也用UI 表示，来自法国标准）用于药理学中基于测量到生物学活动或活性的物质含量测量单位（常用于维他命，荷尔蒙，一些化学药，疫苗，血液制品）。

存档合并用药时，每行使用一个单位。避免使用类似1片/100 mg ，应使用表示每次服药最准确的剂量，如100mg。在英文表达的CRF中，尽量避免用Unit缩写为U（看起来像数字0）。类似的道理，“IU”也不是一个很合适的缩写，研究者潦草的笔迹甚至在CRF看上去都很像IV，因此尽量用标准的国际单位不用使用习惯性缩写。

在数字和单位见插入一个空格例如 “10 mg” 而非用 “10mg”表示。不要用“ug”作为缩写微量单位而是用“mcg” 以减少误解的几率。

避免使用测量的药店系统用于CM的记录， –grain (缩写 “gr”) 表达重量，minim (缩写“m”) 表达体积，因为这些方式已过时。在20世纪前半叶，这些药店计量单位系统被国际标准单位所替代。

不可避免的，时至今日仍有少部分药师和研究者在采用这些被淘汰的计量单位，在遇到合并用药以旧单位表达（如公升，应该用L表示）转化为通用计量单位例如mg。药物起始/结束日期指药物使用的时间窗，申办方应指定如何记录的日期格式。

如方案或CRF填写规范中未提及这一点，应说明统一的规范例如MMM/DD/YYYY或DD/MMM/YYYY或YYYY/MMM/DD等具体的表达方式。和受试者保持积极沟通，尽量获取完整的日期，减少出现结束用药日期为UNK2016的情形。

CRA和CRC工作时经常遇到研究者抱怨，说受试者无法提供准确服药日期，并坚持无法回忆，不能“作假”。实际时，采用科学的方法，我们仍然能将这种数据缺失转化为尽量准确的可量化数据。

通过积极的提问，和联想，使得受试者能确定具体的停药日期。例如，首先请他确认是哪个月份？然后确认是12月份第几个周，然后确认是周几？即便最后无法准确获知具体日期，我们仍可能提供尽量准确日期数据，而非完全未知。

每次尽量准确和可信的数据捕获的努力，对于受试者完整数据的呈现，完整评估安全性疗效的价值，都是可贵的。CRA和CRC永远牢记培养和影响研究者往这个方向努力的重要性。

事在人为。同时，避免假惺惺毫无价值的那种“请及时准确获知受试者用药信息”的废话。

合并用药日期应与相关状况或AE相关联，CRF一般会设计为链接某项AE，为便于研究者管理CM和AE之间的关系，我们建议申办方设计两份表格并给予编号，AE Log和CM Log单独建行并判定关联后，再予以链接，有助于报告CM进CRF。

尤其注意，CM的起始日期不应比AE或疾病状况的发生日期更早，停止日期不应晚于AE或疾病状况的结束日期。例如，如感染在用抗生素治疗时，AE结束日期并非可见症状消失，而是在抗生素疗程结束后所有感染药剂全部停药的日期。

用于某些状况时，例如脚癣 (运动员足)，给药期延长至活性感染结束日期后继续用药时，单独用一行记录具体的相关用药意图，例如预防。

举例

录入#1：克霉唑 ，脚癣，每日一次，01/Jan/2016-01/Oct/2016。

这行资料代表，脚癣的治疗和解决日期，脚癣是治疗的适应症。

录入#2：克霉唑，预防脚癣，每日一次，01/Oct/2016-03/Oct/2016。

这行资料代表，克霉唑在治疗结束后仍继续使用，但其持续使用的原因是预防后续感染脚癣。

用药频率指药物使用或服用多频繁，有多个术语和缩写用于描述频率的方式。避免使用缩写形式，防止不必要的歧义和误解。例如国内经常用Q.D表示每日一次，但医生写病史时笔迹潦草导致Q后面的逗号拖长后难以分辨会误解成QID（英文中，可能看成O.D，这是右眼的合理理解，英国监查员也曾经抱怨过这种情况）。

除非CRF页允许不同机制捕捉类似信息，每日一次应采用全称避免误解。如给药频率变更，请在CRF中另外描述。

记录合并用药时，没有设定给药频率，可能是最常遇到的合并用药记录方面的问题。例如，研究中心可能会列出一些受试者合并用药历史，即便受试者在研究启动前就停止用药。因而，在研究筛选期应和受试者确定具体的给药频率。起始日期应对应于首次给药的确认日期，或方案规定报告期内受试者所服用的药物。

举例，受试者于2016年11月10日签署知情同意书，方案规定应采集受试者在随机给药当天的前180天内是否服用过生物制品，为便于操作，应让受试者提供近半年的病史和服药记录予以确认是否用药和具体的停药日期。如果受试者愿意，研究招募期也允许，可以通知受试者按照其意愿和获/风险建议是否接受180天的药物洗脱期。

另一个合并用药存档的常见问题是，研究中心仅列出一行药物频率，即便研究期间多次给药中间有间断。这种问题在采用受试者日记卡采集合并用药记录的研究中很常见。与复制多行报告CRF药物相关使用不同，研究中心用单行输入研究期间所有用药期，因而受试者入组后的合并用药记录中没有显示出应有的区别。

除非申办方另有规定，研究者应在合并用药剂量和/或频率发生变更时分开登录报告。服用合并用药过程中如存在1-2周的间断时，应同样另起一行登录报告CRF。

例1

受试者1001 于2016年12月1日服用布洛芬，于2016年11月15日至2016年12月20日期间参与研究。

研究中心可能会这样报告：

布洛芬，200 mg，一次一次，有中断，头疼，2016年持续用药。

正确登录应为：

布洛芬， 200 mg 每日一次，头疼，2016/Dec/01-2016/Dec/01。

第一个登录基于假设，认为受试者持续使用药物，而非使用的特定日期。第二个登录文档实际已知用法，这种情况下用药一次。

例2

受试者1002报告使用布洛芬于2016年9月12日，2016年9月16日，2016年9月28日，2016年10月11日，2016年10月13日，受试者自2016年9月2日至2016年12月19日期间参与研究：

研究中心常见报告方式为：

布洛芬，200 mg每日一次，头疼，间断给药，2016年9月到10月。

正确登录方式为：

布洛芬，200 mg每日一次，头疼，2016Sep12-2016Sep12

布洛芬，200 mg每日一次，头疼，2016Sep16-2016Sep16

布洛芬，200 mg每日一次，头疼，2016Sep28-2016Sep28

布洛芬，200 mg每日一次，头疼，2016Oct11-2016 Oct11

布洛芬，200 mg每日一次，头疼，2016Oct13-2016 Oct13

首次登录，一行概括研究药物看上去满足信息要求。实际上，研究期间布洛芬用法并未准确报告。这种登录方式，不可能将相关用药同健康情况的发生和严重程度相关联。相反的，第二种登录方式，当然会花费多一点时间，提供有效安全性数据。另外，数据客观、完整，有助于数据管理部分合理评估。

总结

准确通报合并药物信息易于对AE分类和判定药物相关性，提供丰富的研究药物安全性。可减少后续来自申办方的Query，需要对研究药物名称、适应症、剂量、起始/结束日期，实际上可大大节省研究期间各方花费的时间和精力。

要原文的举手?

由内容质量、互动评论、分享传播等多维度分值决定，勋章级别越高(

)，代表其在平台内的综合表现越好。

原标题：监查技能 | 那些令CRA头痛的不良事件和合并用药

不良事件和合并用药的监查一直是CRA头痛的工作内容，想想看，一个site有几十名肿瘤受试者，十几位研究者，记录方式和评级各有各的不同，有些原始数据缺少或记录不详细，如果突然让你管理这样一个site，你是不是想哭了？今天小编就从不良事件和合并用药两条主线，从发现，记录到监查跟大家分享，如何做好这部分的工作内容。

AE

不良事件，指受试者

，可以表现为症状体征、疾病或者实验室检查异常，但不一定与试验用药品有因果关系。（2020版China-GCP）

Adverse event (AE): An AE is any untoward medical orrurrence in a patient or clinical investigation subject administered a pharmaceutical product and that does not necessarily have a causal relationship with thistreatment.（ICH-E6-R2）

首先要保证AE记录的完整性，否则监查和后续的统计都无从谈起。一般方案会规定AE需要记录哪些内容，可以概括为以下

：

医学事件名称

可以是症状体征、疾病或者实验室检查异常，如果能上升为诊断，则需记录为诊断术语

程度分级

参考方案要求，对AE进行评级，如肿瘤试验要求参照CTCAE5.0进行评级

开始时间

对于不间断的AE记录为一条AE记录，而间断的AE则参考方案要求，确定是否要分为多条记录

结束时间

药物相关性

由研究者确认是否与临床试验用药品相关

处理/合并用药

研究者是否对该AE进行了处理

转归

由研究者判定该AE的转归情况

（1）

：确定方案规定的记录时间窗内，是否有漏录的AE；上述的七大要素是否记录完整，是否符合方案的要求。

（2）

：确定该AE是否为SAE或方案特别关注的不良事件，但是未上升到SAE级别进行记录和报告

（3）

：即是否有医学逻辑上的错误，比如未判定为AE，却使用了合并用药，如不同患者在相似的情况下，AE评级不一致。CRA监查时应细致地发现此类矛盾，并与研究者或医学部讨论，以研究者的最终意见为准。

（4）

：EDC的AE是否与病历一致。

CM

在临床试验和随访期间，对于受试者出现与试验相关的不良事件，包括有临床意义的实验室异常时，研究者和临床试验机构应当保证受试者得到妥善的医疗处理，并将相关情况如实告知受试者。

（2020版China-GCP）

同样地，应该根据方案的要求，确定合并用药的定义和报告期。

另外合并用药的报告期，也不一定是用药开始之后才记录，比如有些适应症的用药需要预防用药，

。

合并用药的记录首先也需要确保其完整性，方案或edc填写指南一般会有规定，可以概括为以下

：

药物名称

根据方案或EDC填写指南，比如应记录通用名而不是商品名，不能用缩写，中药应该记录到哪个程度等等

适应症

即合并用药的用药目的，比如预防用药

AE相关性

是否用于治疗某AE而产生的合并用药

剂量

如片剂合并用药，一天几次，一次几片

开始日期

根据方案和EDC填写指南，确定记录为一条还是多条CM

结束日期

（1）

：确定方案规定的记录时间窗内，是否有漏录的CM；上述的六大要素是否记录完整，是否符合方案和EDC填写指南的要求。

（2）

：确定是否为方案禁用药，用了禁用药有可能是严重的方案违背；

（3）

：结合AE来看合并用药，一般不会平白无故合并用药，有挺大概率是因为AE，那么通过合并用药的记录可以查AE是否有漏记，反之亦然，通过查AE也可以看合并用药是否有漏录；要注意该合并用药的适应症是什么，看是否有不合医学逻辑的地方，提醒研究者改进或报方案违背。

（4）

：EDC的CM是否与病历一致。

转自：试验猿 公众号 2020年5月16日

◤我们渴望众人发声 用文字传递知识◢

如果你喜欢用文字表达态度

请来金玉良研

与众多研友们一起分享交流

只要你的来稿与临床研究行业相关

知识点，点评，建议，观点......随你选！

投稿方式：

责任编辑：

在不影响试验用药品的前提下服用伴随用药是

的。

试验方案中对于哪些是禁忌用药、不推荐使用的药物以及允许使用的药物会做规定，小伙伴们在方案执行过程中要特别掌握此部分的内容。

在方案同时应描述研究中心如何记录受试者的合并用药，在国家局的现场检查、稽查时都发现，研究中心记录合并用药经常存在记录并不准确或者不清楚的情况。

研究者在记录合并用药时，尽量采用

，（通用名代表药用成分，商品名是药物上市销售的商业用名称）。推荐采用通用名，这有助于明确具体药物成分。

一般情况下，不建议采用

，一来是不同研究者可能会用不同的缩写，二来数据录入和监查时候也会产生困扰。

对于在研究中心以外服用药物的受试者，受试者本人可能不太容易记得合并用药名称和具体剂量，研究者或项目的工作人员可叮嘱受试者在每次随访时将上次随访期间

在随访时一同带回医院。

如果项目中涉及

，指导受试者按时记录下服药的起止日期、剂量、频率以及服药的原因。

合并用药的时间，通常是CRC和CRA在工作中比较头疼的事情，受试者有时候无法提供准确服药日期，并告知自己记不清时间了。

随访时可通过积极的提问与联想，使得受试者能确定具体的

，即使不能精确回想哪一天，也尽量可以精确到月份。

所以对于受试者依从性教育尤为重要，教育受试者尽量准备记录在服药期间的合并用药，每次尽量准确和可信的数据，对于受试者完整数据的呈现，完整评估安全性疗效的价值，都是很重要的。

合并用药日期应与相关疾病状况或AE

，尤其是CM的起始日期不应比AE或疾病状况的发生日期更早，停止日期不应晚于AE或疾病状况的结束日期，如出现逻辑不一致，需要思考其原因。

例如AE情况已经结束，但还是有继续用药时，需要记录用药原因，如预防等。

剂量指一次开具处方药物的数量或在每次服药时的

。

需要研究者或者CRC注意的是，在药物剂量发生调整时，在记录合并用药时应换行另行记录，

不同剂量下该药物的开始和结束时间。

指服用伴随药物的原因，通常用药如

，临床试验经常遇到的问题是，某些AE状况下对应记录的合并用药采用非通用术语，以此会使CRA或者DM产生质疑，所以建议研究者采用标准官方术语，研究者应同时在原始病历上记录用药原因。

例如预防、诊断或治疗等，以便EDC核对时直接确认。

在项目工作中比较头疼的是受试者服用了非处方药物确不告知的情况，所以我们在随访时候要尽可能有效的询问受试者的AE和合并用药的情况，同时做好患者宣教，使患者正确记录服药日志卡，在受试者随访之前定期进行HIS溯源。同时在工作中可以借助使用AE和CM的tracker表，以防止出现漏记合并用药的情况。

准确记录合并药物信息易于对AE分类和判定药物相关性，评价研究药物安全性有非常重要的意义，同时可以减少后面的query的产生，以保证数据的质量，所以小伙伴们在日常工作中一定要特别关注哦。

如果觉得文章有用的话，请

，支持一下!

一起来6万临研人在用的药研社APP，与圈里人交流，一起为中国临床试验行业助力~还有跳槽的机会哦~

由内容质量、互动评论、分享传播等多维度分值决定，勋章级别越高(

)，代表其在平台内的综合表现越好。

原标题：案例 | 12 临床试验合并用药的核查发现

编者按

广州海博特医药科技有限公司在行业沉淀十余年，对申办方近500个项目的稽查和监查中，积累了大量临床试验案例分析，从这些项目里我们发现了很多行业共性问题，将其提炼成为专刊，每周一期，定期发送，与各位药企、医院、专家及同仁共勉！

合并用药，是受试者在临床试验过程中除方案规定的研究药物、试验医疗器械外服用的其它药物（包括化学药品，生物制品，中成药）。试验方案通常定义具体记录的时间窗（例如从签署知情同意书日期前30天至研究末次随访；或者随机给药日期的前90天内服用的某些特定药物确定存在禁忌用药的情形以排除其它治疗药物的干扰）等，记录该时间窗内所有用药情况。其目的是在统计分析过程中纳入合并用药对试验结果的影响，对于研究药物/医疗器械上市后联合治疗、配伍禁忌等方面提供研究依据；对于临床试验项目过程中的合并治疗，应给予相应的分析与记录，尤其是在出现不良事件时的合并治疗情况，应予及时记录和报告。在试验进行过程中，因部分病例合并用药比较多，录入时容易发生漏录、录错。

研究单位在省局核查过程中发现合并药物存在部分药物未录入的情况，沟通研究者，研究者认为该药属于灌肠所需，不会影响试验器械整体的疗效及安全性评价，故认为该药物可以不记录。检查专家核查记录如下：

所有的合并用药都必须详细记录在原始记录（门诊病历/住院病历）和录入EDC中，包括治疗药物名称、每日总剂量、疾病诊断、用药开始日期、停药日期等信息；不论是否判断与试验相关性，均需要及时记录和报告，以免遗漏造成试验的数据信息不完整，严重还有可能对统计分析结果造成偏差。

在试验过程中以上情况我们如何避免以及处理：

1、项目启动会议及试验期间需对研究者加强培训，充分沟通合并用药的定义、记录的要求、配合判断等；

2、CRC在配合研究者进行受试者筛选及治疗期间随访时，需密切关注合并治疗的信息记录及判定，避免受试者使用方案规定的禁用药物及治疗；

3、CRC应定期打印合并用药（医嘱包含的所有药物记录、包括手术、麻醉的用药记录、问诊受试者自行使用药物等），及时找研究者判定用药目的，尤其关注合并用药的使用是否发生AE或SAE的情况；

4、CRC将产生的合并用药

录入EDC系统；

5、CRA在监查过程中应及时安排监查并进行合并用药的完整性、一致性逐个核对，发现录入错误、漏录时应及时督促CRC完善。

海博特专业的团队

选择专业的CRO公司，让CRO公司成为临床项目的强大助力，是保证临床项目顺利完成实施的一个极其重要环节。

海博特十余年专注于临床试验技术服务，有专业的团队，精细化的管理，累积了丰富的经验，在过去的十年里，也成功的帮助过一些触礁项目继续顺利完成。只要您有需求，我们愿意成为项目的接盘侠，为项目保驾护航，让项目顺利交付！

图片素材来源网络

责任编辑：

由内容质量、互动评论、分享传播等多维度分值决定，勋章级别越高(

)，代表其在平台内的综合表现越好。

原标题：轻松应对那些令人头疼的合并用药？

■

戳

，体验

责任编辑：

由内容质量、互动评论、分享传播等多维度分值决定，勋章级别越高(

)，代表其在平台内的综合表现越好。

原标题：国家药监局《临床试验用药GMP指南》发布

今日，国家药监局发布了《临床试验用药物生产质量管理规范（征求意见稿）》。

有关该指南解读如下：

第一条 为规范临床试验用药物的生产质量管理，依据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》，制定本规范。

第二条 本规范适用于临床试验用药物包括

，以及已上市对照药品更改包装、标签等。免疫细胞个体化治疗等新兴治疗产品、已获准上市批准后因新增适应症等需要重新开展临床试验的不适用本规范。

第三条

，并根据临床试验期间药物的研究特点，以最大限度降低生产环节引入的风险，确保临床试验用药物质量，保障受试者的安全。

第四条 临床试验用药物生产单位应当参照《药品生产质量管理规范》和相关法律法规，建立有效的质量管理体系，该体系应当涵盖影响临床试验用药物质量的所有因素，并建立完整的

，确保

的有效运行。

第五条 麻醉药品和精神药品临床试验用药物的生产应当建立有效的

，以防止麻醉药品、精神药品及其生产过程中产生的具有身体依赖性或精神依赖性的中间产品或副产物、衍生物等丢失或流入非法渠道。

第六条 申请人应当对临床试验用药物的质量负责，当申请人与临床试验用药物生产单位不同时，

，明确规定各方责任，确保临床试验用药物质量符合预定的用途。

第七条 涉及临床试验用药物生产场地/车间、处方工艺、生产规模、质量标准、关键原材料等的所有

，应充分评估变更对临床试验用药物带来的安全性风险，

，确保可追溯性。

第八条 所有参与临床试验用药物生产和质量管理的相关人员都应具有相应的资质并经培训合格，具备执行相应任务的能力。

。

第九条

。放行责任人承担临床试验用药物放行的职责，确保每批临床试验用药物的生产符合相关法规、预定用途和质量标准，并出具放行审核记录。

第十条 放行责任人应当

。

对于生物制品、血液制品、疫苗和放射性药品等特殊类别的临床药物的生产放行，其放行责任人应当具有相应的专业知识以及必要的培训，并具有至少五年从事相关专业领域的实践经验。

临床试验用药物委托生产时，委托方和受托方应当有书面协议，规定产品质量回顾分析中各方责任，

。

第十一条 生产临床试验用药物的厂房和设施应符合《药品生产质量管理规范》的要求。

第十二条 临床试验用药物的生产

；

。

第十三条 有生产能力的申请人或者受托生产单位

。

第十四条 临床试验用药物生产所用

。

第十五条 原辅料及包装材料的使用应当充分考虑安全性的因素，

。

第十六条 有生产能力的申请人或者受托生产单位

，并应尽可能全面体现已掌握的产品知识。

在产品开发的不同阶段应对质量标准和检验操作规程进行评估，必要时进行更新。更新的文件应当综合考虑产品最新的数据、所采用的技术及药典的要求，并可追溯以前的文件资料。

第十七条

。生产订单应当经正式批准，并注明产品质量标准，必要时还应当注明相应的临床试验方案。

第十八条 产品档案应随产品开发进展持续更新，并保证对以前版本的可追溯性。

（一）产品档案应包括但不限于以下文件：

（二）产品档案应作为放行责任人评估具体批次适用性及批次放行的依据。

（三）

，可按照制备步骤在各自生产场地保存单独的产品档案。应当有书面协议约定不同生产场地放行责任人的职责。

第十九条

，并保证与相应工艺规程的可追溯性。

第二十条 应当根据产品档案中的信息制定生产、包装、质量控制、贮存与运输的操作规程。

第二十一条 临床试验用药物生产、检验和包装的批记录应当足够详细，以利于准确确定操作顺序。批记录应当设计适当的备注栏，当操作程序发生变更时，能够记录变更的合理性和理由。

第二十二条 应当有规程明确随机编码的保密、分发、处理和保存的要求。

第二十三条

。

第二十四条 临床试验用药物生产应当最大限度地降低生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，避免不良的生产行为引入的安全和质量问题。

第二十五条 新药工艺开发期间，

。随着对药物质量属性认识的深入及生产过程数据的积累，

。

第二十六条 临床试验用药物的关键生产工艺应有符合相关技术要求的验证。新药研究阶段临床试验用药物生产工艺尚不能完全确定，应通过更多的过程监控和测试来弥补验证的不足。

对于无菌产品，灭菌或无菌生产工艺验证应当与上市药品的验证要求一致。对于生物体来源的药物，应当对病毒灭活/去除及其他生物杂质进行确证，来保证其安全性。

第二十七条 临床试验用药物生产应当能确保同一批次产品质量和特性的均一性。

第二十八条 如采用上市药品进行对照试验，应当采取措施确保对照药品的质量和包装完好性。因设盲需要改变对照药品包装时，应当充分评估并有数据（如稳定性、溶出度等）证明改变未对原产品的质量特性产生显著影响。

第二十九条 因设盲需要，使用不同的包装材料重新包装对照药品时，使用期限不能长于原包装的效期。

。

盲法试验中试验药物和对照药品使用期限不一致的时候，应当以较近的使用期限为准。

第三十条 如采用安慰剂作对照，应当确定安慰剂的处方、生产工艺和质量标准，检验合格方可放行用于临床试验。安慰剂生产所用物料应当符合相应给药途径的质量要求，不得添加对试验药物安全性及有效性产生干扰的物质。

第三十一条 临床试验用药物通常以独立包装的方式提供给临床试验中的每个受试者。应当在包装操作开始前确定包装单位数量，包括质量检验与留样所必需的数量。为保证产品在每一阶段的数量正确无误，应当做好物料平衡计算。

第三十二条 临床试验用药物的包装应当能预防其在运输和贮存过程中发生变质、污染和损坏，任何的开启或更改外包装的行为都应当能被识别。

第三十三条 如果不是一种必需的生产组织方式，试验药物和对照药品不得同时包装。若因临床试验需要，需在同一包装线上同时包装试验药物和对照药品时，应当有详细的操作规程、特殊设备，并对相关操作人员进行培训，避免发生混淆和差错。

第三十四条 具有相同外包装的设盲产品，应当采取相应的措施防止贴错标签，例如，标签数量平衡、清场、由经过培训的人员进行中间过程控制检查等。

设有对照组的盲法临床试验，应当特别关注防止试验组药物和对照组药品或安慰剂出现系统性标签贴错。

第三十五条 临床试验用药物的标签应当以开展临床试验所在国家和地区的官方语言印刷。一般来说，标签应当包含下列内容：

第三十六条 一般内外包装盒上都应当包含本规范第三十五条中全部标签内容。如内包装尺寸过小无法全部标明上述内容，应当至少标注本规范第三十五条中标签内容的（一）—（五）项。

第三十七条 如需变更使用期限，临床试验用药物应当粘贴附加标签。附加标签上应当标注新的使用期限，并重复标注原批号。粘贴附加标签时不能覆盖原批号或者药物随机编码。

粘贴附加标签操作须由经申请人培训并批准的人员完成，操作现场需有人员复核确认。粘贴附加标签操作应当符合相应的操作规程要求。

粘贴附加标签应当在临床试验文件与批记录中正确记录并确保可追溯。

第三十八条 应根据试验方案要求的盲法设计，对试验药物、外包装的外观相似性和其他特征的相似性进行检查。

第三十九条 质量控制应当按照产品档案来实施。每个批次的临床试验用药物均须检验，以保证符合既定的质量标准。

第四十条

：

（一）留样应当包括试验药物、对照药品、安慰剂的最小包装，

，以备必要时重新进行质量评估。如对照药品更改包装的，应对原最小包装以及更改包装后的最小包装分别留样。

（二）留样还应当包括已设盲的产品，至少保存一个完整包装，以备必要时核对产品的身份。

（三）

，

第四十一条 应当制定临床试验用药物的稳定性考察方案，用于稳定性考察的样品包装应与临床试验用样品一致，样品经稳定性考察后确定合适的贮存条件。稳定性试验数据应当能支持临床试验用药时间。

第四十二条 临床试验用药物的放行应当至少符合以下要求：

（一）在批准放行前，放行责任人应当对每批临床试验用药物进行质量评价，保证其符合有关法规和技术要求，并确认以下各项内容：

（二）临床试验用药物的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不批准放行或其他决定，均应当由放行责任人签名。

（三）对批准放行的临床试验用药物应当出具放行报告，内容应当包括符合本规范要求的声明。

第四十三条 申请人在临床试验用药物发运之前至少应当确认以下内容，并保存相关记录：

第四十四条 临床试验用药物的发运应当根据发运指令及具体要求进行。

第四十五条 申请人应当根据临床试验用药物的包装、质量特性和贮存要求，选择适宜的运送方式，采取相应措施防止出现变质、破损、污染等问题。

第四十六条 临床试验用药物的运送应当至少附有放行报告、运送清单和供研究机构人员用的确认接收单。盲法试验的项目还应当提供紧急状态下的揭盲方法。

第四十七条 临床试验用药物的运送应当保留完整的书面记录，至少应当包括试验药物名称或代码（注意双盲试验不应该破坏盲态要求）、剂型、规格、批号或药物编码、数量、生产日期、使用期限、生产厂家、贮存要求、以及接收单位和地址、联系方式、发运日期、运输方式、过程中的温度监控措施等，如委托运输，还应当包括承运单位的信息。

第四十八条 应当尽量避免临床试验用药物从一个试验场地转移至另一场地。如确有必要，应当按已批准的操作规程进行。经对原试验场地的试验监查报告与贮存条件记录进行评估，并得到放行责任人的书面同意后，方可转移。转移过程应当有详细的记录，相关要求参照第四十七条，确保转移过程的可追溯性。

第四十九条 对临床试验用药物质量问题引起的投诉，申请人应当与生产单位、临床试验机构共同调查，评估对临床试验、产品开发及受试者的潜在影响。放行责任人及临床试验相关负责人员应当参与调查。调查和处理过程应当有记录。

第五十条 需要召回临床试验用药物时，申请人应当根据操作规程组织召回。临床研究者和监查员在临床试验用药物召回过程中应当履行相应的职责。

当对照药品或其他治疗药品的供应商启动药品召回时，申请人应当确保第一时间获得召回信息，如涉及产品质量和安全性问题，应当及时召回所有已发出的药品。

第五十一条 申请人应当建立相应的操作规程，明确临床试验用药物的退回流程。退回应当有记录。退回的临床试验用药物应当有明确标识，并贮存在受控、专用的区域。

第五十二条 申请人负责对临床试验用药物进行销毁。如授权临床试验机构或第三方进行销毁，应当有书面授权。

第五十三条 销毁应当有完整记录，包括销毁原因、销毁时间、销毁所涉及的批号和/或药物随机编号、实际销毁数量等信息。销毁记录由申请人保存。

第五十四条 本规范下列术语的含义是：

（一）放行责任人。指具有一定的专业资历和药物研发及生产质量管理经验，承担每批临床试验用药物放行责任的人员。

（二）产品档案。包括临床试验用药物研发、生产、包装、质量检验、批放行及发运等相关活动的一组文件和记录。 （三）生产订单。指要求加工、包装和/或发运一定数量的临床试验用药物的指令。

（四）随机编码。通过随机分组确定，列出了每个受试者被分配治疗方案的代码表。

第五十五条 本规范为临床试验用药物生产质量管理的基本要求，上市药品不适用本规范。对临床试验用原料药的要求，以附录方式另行制定。

第五十六条 本规范自发布之日起开始实施。

第一条 临床试验用原料药是指用于临床试验药物制剂生产的活性物质。本附录适用于未在已上市药品制剂中使用的原料药的生产。

第二条 临床试验用原料药的生产应当遵循《药品生产质量管理规范》的通用原则及原料药附录的要求，并建立质量管理体系保证原料药的质量。

第三条 临床试验用原料药的生产应当与使用该原料药的临床试验药物的研发阶段相适应。其生产工艺和质量控制可随着对工艺的深入理解及临床试验的进展而作必要的调整。

第四条 有生产能力的申请人或者受托生产单位应当建立规程，保证每批临床试验用原料药均有适当的人员对生产工艺和生产过程进行评估。

第五条 应当设置独立的质量部门，或至少配备独立于生产人员之外的质量控制人员，负责每批临床试验用原料药的放行。

第六条 生产单位应当建立包括原材料、包装材料、中间体和原料药成品的质量控制系统，以保证符合既定的用途和质量标准。

生产麻醉药品和精神药品临床试验用原料药的，应当建立有效的安全管理体系，以防止麻醉药品、精神药品及其生产过程中产生的具有身体依赖性或精神依赖性的中间产品或副产物、衍生物等丢失或流入非法渠道。

第七条 应当对工艺和质量方面的偏差情况进行评价，并有相应记录。

第八条 对临床试验用原料药生产、质量标准或检验方法所做的所有变更均应当有记录，对变更产生的影响做出适当的评估。

第九条 临床试验用原料药的标签上应当标明“临床试验用原料药”字样。

第十条 临床试验用原料药生产所用的设施设备（包括使用小型设施或实验室），应当有规程确保其经过必要的校准、清洁，以符合预定用途。

第十一条 应当有明确的生产设备操作规程，以确保最大限度降低各种物料处理过程中污染、交叉污染和混淆差错的风险。

第四章 原材料的控制

第十二条 用于生产临床试验用原料药的原材料应当通过检验来评估。对于难以自检的非关键性原材料可凭供应商的分析报告接收，并至少进行鉴别测试。对于有害或有剧毒的原材料，可凭供应商的分析报告接收，并说明理由。

第十三条 临床试验用原料药的生产应当使用批生产记录或其他受控的方式记录。记录应当包括原材料和设备的使用情况、生产过程、观察结果等内容。

第十四条 临床试验用原料药包装所选用的容器、密封系统、贮存条件应当能有效保证产品在贮存期间的质量。

第十五条 早期临床试验用原料药的生产与商业化生产相比，生产收率不确定，产量波动大，在确保产品质量均一稳定的情况下，可以不要求对产量的变化进行调查。

第十六条 临床试验用原料药检验方法的建立应当有足够的科学依据，并经必要的确认或验证。

第十七条 应当建立留样规程，确保每个批次的临床试验用原料药的留样至少满足当时的检验方法所需的三次全检量。留样时间应当不短于相应的临床试验药物制剂的留样时间。

第十八条 应当制定适当的稳定性考察计划，样品经稳定性考察后确定合适的贮藏条件，其检验数据应当能有效支持该原料药用于制剂生产时的质量要求。

第十九条 应当收集稳定性数据用于建立临床试验用原料药的有效期，并规定复验期或何种情况下需要复验。

第二十条 应当建立文件系统，确保临床试验用原料药的研发和生产中获得的各种信息资料记录归档并可追溯。

第二十一条 临床试验用原料药分析方法的开发和试验资料应当有记录并可追溯。

第二十二条 临床试验用原料药研发、生产过程中所涉及的文件和记录应当长期保存。

责任编辑：

谈谈在临床试验中如何设计联合用药（系列之一）

施海坤

《医学研究与发表》编委

在临床实践过程中应用联合用药方案对疾病进行治疗，已经成为临床医生的杀手锏，尤其是在肿瘤病人的治疗中，两种药物、三种药物、甚至四种不同的药物进行联合应用已经很广泛。截至2020年11月，

上登记的肿瘤联合试验共计超过5000项，其中，我国的临床试验占总数的近30%。如何在临床试验中对联合用药进行设计已经越来越重要，且越来越具有挑战性。

联合用药在临床实践中有其存在的必要性，联合用药不是单纯的将两种或三种药物联合使用即可。

从临床需求而言，理想的联合用药可以提高临床疗效，降低药品毒性，延缓或避免抗药性的产生，如Tarceva和Gemcitabine联合治疗胰腺癌，Nivolumab+Ipilimumab治疗NSCLC和HCC，及Amoxicillin和clavulanate 联合应用抗感染。但是不合理的联合用药，也会降低药物的疗效，增加药物发生副作用的机会，比如两种抗生素联用，头孢类药物与氨基糖苷类联合应用就导致两种药物互相灭活而降低药物的疗效且增加联合用药的副作用。临床上最常见的两种药物联合用药有以下几种方式：两种药物，均已经获准上市

美国FDA在2013年发布了如何在临床试验中设计联合用药的指导原则[1]，中国国家药监局药审中心（NMPA）在2020 年12月，针对肿瘤治疗，也发布了开展联合用药的临床试验指导原则[2]。联合方案的设计也样式多多：如化疗+靶向药、靶向药+靶向药、靶向药+抗血管药物、靶向联合微环境治疗、免疫治疗+化疗、免疫治疗+免疫治疗、免疫治疗+抗血管药物等。今天我们以Nivolumab + Ipilimumab联合用药治疗二线HCC（Checkmate 040）为例，对临床试验中的如何设计联合用药进行讨论学习，来理解FDA和NMPA的指导原则，以利于未来对联合用药临床试验进行设计。

在理论上确认两种药物是否具有联合的可能性是首要问题，只有确认了可以联合，才能在技术上讨论两种药物是否有具有联合的可操作性。在讨论科学理论上两种药物是否具有联合的可能性时，我们要遵循下面的几个原则：

第一个原则：两种药物的作用机制不能是一样的或者类似的，比如Avastin不太可能和Sorafenib联合应用就是一个典型例子。要尽量选择不同作用机制的药物进行联合应用。

第二个原则：两种药物在人体内不能发生药物之间的直接或间接的相互作用， 并因此导致药物疗效的下降或药物副作用的增强，最后导致获益远小于风险。比如抗生素头孢类药物与氨基糖苷类联合应用就导致药物互相灭活而降低药物的疗效。

第三个原则：两种药物在人体内发生副作用不能出现太大的累加效应，并因此导致药物的副作用被强力放大，进而导致最终获益远小于风险，从而使药物的成药性变成不可能。 比如靶向药和化疗药的结合可能就会放大临床中的副作用，导致获益小于风险直接导致试验失败，紫杉醇与吉非替尼联合用来治疗NSCLC的失败就是一个典型案例。

下面我们就以Nivolumab +Ipilimumab治疗二线HCC（Checkmate 040）为例[3]，讨论临床试验中如何设计两种已经上市的药物联合用药方案。

联合用药的可能性评估：

PD-1是表达存在于T细胞膜表面的一个蛋白，可以和肿瘤细胞表面的PD-L1/PD-L2 蛋白结合，激活T细胞表面蛋白PD-1下游的信号传递系统，最终降低T细胞杀伤肿瘤细胞的效果。如果能阻断PD-1和PD-L1/PD-L2的结合，就会阻断PD-1下游的信号传导，直接提高T细胞杀伤肿瘤细胞的功能，间接导致更多的肿瘤细胞被杀死，降低肿瘤的逃逸机会，达到对肿瘤的治疗作用。CTLA-4也有类似的机制，CTLA-4是存在于T细胞表面的一个蛋白，可以和APC细胞表面的CD86蛋白结合，激活T细胞表面蛋白CTLA-4下游的信号传递系统。如果能阻断CTLA-4和CD86蛋白的结合，也可以达到对肿瘤的治疗作用。细胞水平和动物实验已经证实CTLA-4 抑制剂和PD-1抑制剂是通过抑制不同的T细胞失活的两条途径，以增加T细胞杀伤肿瘤细胞的效应，达到对肿瘤的治疗效果。理论上，两者的联合应用，应该具有协同增加治疗效果的可能性。在临床前，临床试验和临床实践中，我们都已经观察到CTLA-4和PD-1通路阻断对肿瘤的治疗作用，包括肝细胞癌。因此我们可以大胆假设，Nivolumab 和Ipilimumab在理论上和实践中联合用药的可能性是存在的。

风险评估：

在对Ipilimumab 和Nivolumab 的副作用进行全面的综合分析的基础上，两者的临床应用中都有较大的与免疫系统相关的临床副作用，且两者的副作用有很大的重叠性，这个重叠性，有可能会在联合用药治疗肿瘤过程中，在病人身上会引起更多、更严重的临床副作用，最后可能会导致临床试验的结果向风险大于获益方向倾斜，最终导致临床试验失败。但是如果我们能够对两种药物的联合用药方案进行具体的优化设计，则仍有可能找到一个合适的方案，克服副作用的叠加效应，最终使病人的获益大于风险。

适应症的选择：

首先适应症要尽可能选择一个已经被FDA批准的Nivolumab的适应症，另外我们还要考虑是否能在这个适应症上充分体现联合用药的协同效应，是否能在较短的时间完成临床试验，未来是否有较大的适应症病人群体等问题。肝癌基本符合上述的所有条件，FDA已经批准Nivolumab有条件治疗Sorafenib失败的肝癌病人，Ipilimumab只是被FDA批准了对恶性黑色素瘤单一适应症的治疗，因此只要我们证实在肝癌适应症上，Nivolumab + Ipilimumab 好于Nivolumab单药，且病人有良好的耐受性，就基本可以获得FDA的批准了。

试验设计：

I: 如果选择一线治疗肝癌，需要与SOC/索拉菲尼作头对头（设计试验时，TECENTRIQ + AVASTIN还没有获得FDA/NMPA批准用于一线的HCC治疗），但两组试验，一个口服，一个静脉，难以进行双盲，另外，Ipilimumab的疗效不确定，FDA可能会要求增加第三个接受单药治疗组，最后可能需要三组病人，由于疗效不确定，病人的数目难以预估，数量可能会很大，周期可能会较长，可能需要3-5 年或更长的时间，因此操作性差，若非万不得以，还是不要以一线治疗为目标。 另外一个选择是在证实对二线HCC的治疗效果后，回头以II 期试验的用药方案来开展一线HCC的III期临床试验，这样可能就不需要增加第三个单药治疗组。目前BMS 正在开展 Nivolumab + Ipilimumab与 Sorafenib的随机对照III期试验就是在确认二线HCC的治疗效果后，采用了二线HCC确认的给药计划，并重新修订了早期的设计， 病人数量也从1084 人减少了650 人。

II: 选择二线治疗肝癌要合理得多，虽然Nivolumab已经获批有条件的二线治疗肝癌，其有效性已经确立，但是尚没有真正成为二线的SOC治疗，也就是说，选择同样的病人入组，只要证明Ipilimumab 和Nivolumab 联合应用，有效性明显好于单药治疗的结果就可以了，FDA也可能会要求两组病人来进行试验，Nivolumab + Ipilimumab对照Nivolumab两个病例组的数据就会支持药物申请有条件上市。

III：选择二线治疗肝癌，是否可以选择单臂临床试验，Nivolumab虽然已经获批有条件的二线治疗肝癌，但还不是一个SOC，但是其有效性已经确立（后来BMS撤回了该适应症），如果选择同样的病人入组进行单臂试验，证实Nivolumab + Ipilimumab联合能够达到更好的ORR、DOR 或mOS，FDA应该可以接受单臂试验结果，给予快速有条件的批准上市， 答案是肯定的。 BMS最后选择了单臂临床试验（在同一个试验中也有Sorafenib和 Nivolumab的单药组病人）

剂量的选择：

实事求是的说，剂量选择是临床试验设计者面临的极有挑战性的问题，如果设计太多的从低到高的不同剂量组合，可能会产生很多组合，且可能大多数的组合不会对病人有治疗效果，但如果设计太激进，则可能会产生放大的副作用，病人的风险增加。我们看看BMS的剂量给药计划：

BMS公司在最初考虑设计Nivolumab + Ipilimumab的联合剂量时，做了一个面面俱到的剂量给药计划。BMS考虑的出发点是，一定要达到一个目标，最后结果，一定要有一个联合治疗方案有显著的治疗效果以申请有条件上市。考虑 Nivolumab对肝癌的疗效已确认，就决定以Nivolumab的治疗为主要治疗框架，辅以不同剂量的Ipilimumab，为了减少副作用，设计了两组病例A和B，由于担心Ipilimumab可能会有奇效，就设计了第三组以Nivolumab的治疗为主要治疗框架加上长期使用小剂量Ipilimumab的治疗组C：

A: 最小有效Nivolumab剂量 + 最大有效Ipilimumab剂量，Nivolumab来进行长期维持治疗。

B: 最大有效Nivolumab 剂量 + 最小有效Ipilimumab剂量，Nivolumab来进行长期维持治疗。

C: 最大有效Nivolumab 剂量 + 最小有效Ipilimumab剂量，Ipilimumab长期维持治疗。

实验结果也是有些出乎意外的，结果显示，A组高剂量的Ipilimumab和低剂量的Nivolumab联合应用的治疗效果有显著的协同作用，明显好于B组和C组，A组的mOS 达到23个月，这个结果远好于单药Nivolumab的16.5个月。同时也观察到低剂量的Ipilimumab 短期和长期的联合应用对Nivolumab的单药治疗效果没有显示出显著的协同作用，且可能还有反向作用。这个结果（Checkmate 040）直接导致FDA 于2020 年3月批准了Ipilimumab+Nivolumab治疗二线HCC的有条件上市。同时，这个试验也提示我们，Ipilimumab在联合用药中可能需要较高剂量方能显示协同效果，其机理有待于需要不断地探索。2021年2月Merck报告了Keytruda + Ipilimumab一线治疗NSCLC的三期临床试验没有达到预期终点（Keynote-598），其联合用药中的Ipilimumab的剂量就是1 mg/kg小剂量，与C组用药方案类似，原因可能是Ipilimumab的剂量没有达到协同效应的剂量。现在回头来看，如果针对HCC的最初的设计激进一些，可能选择最大有效Nivolumab 剂量 + 最大有效Ipilimumab剂量，Nivolumab来进行长期维持治疗，可能会是一个好的选择，累加的副作用也有可能是病人可耐受的。

值得一提的是，Ipilimumab+Nivolumab治疗二线HCC面临的下一个问题是，由于存在两种HCC的一线标准治疗方法，且没有标准的二线疗法，BMS将会面临极大的困难去设计一个确证性的三期临床试验。

总结：

希望对Ipilimumab和Nivolumab联合用药治疗肝癌的临床试验的回顾和总结，能对未来的联合用药的设计有所启示。以后我们还会讨论一种上市+一种没有上市，及两种均未获准上市的药物在临床试验中的联合用药的问题。

参考文献：

1 Codevelopment of two or more new investigational drugs for use in combination. 2013.

2 《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则》，2020，

3 Yau T, Kang Y-K, Kim T-Y, El-Khoueiry AB, Santoro A, Sangro B, et al. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) combination therapy in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): Results from CheckMate 040. J Clin Oncol 2019;37(15_suppl):4012

本文转载自《医学研究与发表》原文链接：

本文由星云财经网发布，不代表星云财经网立场，版权归原作者所有，若侵犯了您的权利请与我们联系。