FDA 投票结果出炉，给 HIF

正如上文所提到的，达普度司他在 NDD 美国人群中 MACE 风险有所增加[HR 1.19(0.70，2.02)][2]。

但值得注意的是，对于亚洲人群，反而具有显著获益[0.68(0.49，0.96)][2]。

为平稳改善贫血

新一代 HIF-PHI 应从哪些方向提升?

此次 FDA 投票的达普度司他，以及中国即将上市的第二个 HIF-PHI 恩那度司他等，均为新一代 HIF-PHI。现将罗沙司他、伐达度司他、达普度司他、恩那度司他的给药方式总结如下（表 1）[5-9]：

表 1 不同 HIF-PHI 给药方式对比[5-9]

* tiw 每周三次给药

* qd 每日一次给药

考虑到 HIF-PHI 的机制是模拟低氧状态，启动调控促红细胞生成素（EPO）等基因表达，而 EPO 基因对 HIF 浓度改变高度敏感。所以理想情况是尽量靠近 EPO 生理浓度，在保证疗效的前提下对 HIF 靶点适度调控。

这对于新一代的 HIF-PHI 类药物提出了以下要求[10]：

提升方向 1：针对信号 1 中 Hb 波动问题，新一代 HIF-PHI 应具有更贴近生理的 EPO Cmax，平稳改善贫血的特性。

提升方向 2：针对信号 2 中整体安全性问题，新一代 HIF-PHI 应具有控制 EPO 暴露量，从而减少对 HIF 调控强度，尽量避免影响非目标基因的特性。

针对上述两个提升方向

新一代 HIF-PHI 类药物的表现如何？

首先，通过一张图来整体了解一下罗沙司他、达普度司他和恩那度司他生成 EPO 情况。三种药物单次给药生成 EPO 总量（均为临床常用中等偏高剂量），以及一周给药生成 EPO 总量如下图所示[11-13]（图 1）：

图 1 恩那度司他、达普度司他、罗沙司他 EPO 暴露情况[11-13]

Q1

靶向效应：是否能够平稳改善贫血？

答：YES！

EPO Cmax方面，在说明书治疗剂量范围内应用罗沙司他、达普度司他、恩那度司他，三者的体内 EPO 的 Cmax 依次为：罗沙司他约 500 IU/L 以内，达普度司他约 100 IU/L 以内，恩那度司他约 50 IU/L 以内[11,12,14]。

Hb 波动方面，罗沙司他、达普度司他和恩那度司他 52 周治疗 Hb 水平分别为 10.99 ± 0.66 g/dL、10.96 ± 0.12 g/dL、10.95 ± 0.13 g/dL，如下图所示（图 2）[15-17]。

图 2 罗沙司他、达普度司他和恩那度司他 52 周 Hb 水平波动情况[15-17]

血栓发生率方面，罗沙司他、达普度司他和恩那度司他的血栓发生率总结如下[5-8]（图 3 A-D)。

A. 罗沙司他中国说明书[5]

B. 罗沙司他日本说明书[6]

C. 达普度司他日本说明书[7]

D. 恩那度司他日本说明书[8]

图 3 A.罗沙司他中国说明书[5]；B.罗沙司他日本说明书[6]；C.达普度司他日本说明书[7]；D.恩那度司他日本说明书[8]

此外，达普度司他和恩那度司他等新一代 HIF-PHI 为 qd 给药，无需根据体重换算剂量，给药方便，治疗窗宽，调整剂量呈倍数阶梯，单规格即可调药，能提高患者依从性，对保障 Hb 平稳也有一定帮助[5-8]。

Q2

脱靶效应：是否能够尽量减少对非靶基因的影响？

答：YES！

三种药物对部分下游基因调控的情况如下表所示[18-20]（图 5）。

图 5 恩那度司他、达普度司他、罗沙司他脱靶作用[18-20]

对能量代谢的影响体现了对 HIF 靶点的过度激活。鉴于 HIF 靶点的复杂性，治疗贫血的药物具备降脂的作用，需要综合考虑其风险及获益。

要点回顾

FDA 专家顾问委员会对达普度司他的投票结果，肯定了 HIF-PHI 类药物在肾性贫血治疗中的获益，也提示了安全性是对于 NDD 人群的主要顾虑。

对于 HIF-PHI 不同态度，体现了 FDA 对患者心血管事件风险的关注，而 Hb 波动过大会导致心血管事件增加。

新一代 HIF-PHI 类药物如恩那度司他，在适度调控 HIF 靶点（控制 EPO 暴露量）、降低 Hb 波动、减少血栓发生率、提升用药便捷性、减少治疗贫血以外的脱靶作用等方面，具有一定提升。

对于肾性贫血的治疗

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内容策划：杨琤韵

项目审核：徐梦

题图来源：FDA 官网截图

参考文献

[1] 中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组. 中国肾性贫血诊治临床实践指南[J]. 中华医学杂志, 2021, 101(20):40.

[2] New Drug Application 216951 Daprodustat oral tablets FDA Opening Remarks Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee Meeting October 26, 2022.

[3] Clin J Am Soc Nephrol . 2010 Apr;5(4):553-6.

[4] FDA Briefing Document Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee Meeting July 15, 2021 Roxadustat.

[5] 罗沙司他中国说明书

[6] 罗沙司他日本说明书

[7] 达普度司他日本说明书

[8] 恩那度司他日本说明书

[9] 伐达度司他日本说明书

[10] Kidney Int Suppl (2011) . 2021 Apr;11(1):8-25.

[11] Drug Metab Pharmacokinet . 2015 Dec;30(6):410-8.

[12] Clin Pharmacol Drug Dev. 2021 May;10(5):463-470.

[13] Eur J Drug Metab Pharmacokinet . 2021 Jan;46(1):141-153.

[14] J Clin Pharmacol . 2020 Nov;60(11):1432-1440.

[15] Ther Apher Dial . 2022 Apr;26(2):345-356.

[16] Kidney Int Rep . 2021 Apr 17;6(7):1810-1828.

[17] JAMA Intern Med. 2022 Jun 1;182(6):592-602.

[18] Adv Chronic Kidney Dis. 2019 Jul; 26(4): 253–266.

[19] Kidney Dis (Basel). 2021 Jan; 7(1): 1–9.

[20] Ther Apher Dial. 2022 Feb 26.

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