枸杞子及其有效成分的药理作用研究进展

1.2肺癌

肖琳等 ［ 18］在人肺癌A519细胞培养基中加入不同质量浓度（100、200、500、1 000、2 000 mg·L-1）枸杞多糖孵育48 h，结果显示枸杞多糖对癌细胞的增殖有明显抑制作用，并呈剂量相关，半数抑制浓度（IC 50 ）为1 373.37 mg·L-1；微量荧光检测结果显示，500、2 000 mg·L-1枸杞多糖处理细胞后的Ca + 浓度明显升高，并随作用时间、浓度增加而增强。细胞内Ca + 浓度的升高激活蛋白酶、磷脂酶和内源性核酸酶，进而诱发肿瘤细胞凋亡。聚合酶链反应（PCR）和蛋白质印迹（Western blotting）检测结果进一步揭示，枸杞多糖促进细胞凋亡可能与下调细胞生存蛋白（Survivin）的表达有关 ［ 19］。

1.3食管癌

单铁英等 ［ 20］用MTT法测定枸杞多糖对人食管癌细胞Eca-109增殖的影响，不同质量浓度（1 000、800、400、200 μg·mL-1）枸杞多糖均能抑制Eca-109细胞的生长并能诱导其凋亡，呈明显的量效关系，其中1 000 μg·mL-1枸杞多糖处理组的癌细胞抑制率达96.02%。

对不同质量浓度（200、400、800 μg·mL-1）枸杞多糖处理人食管癌Eca-109细胞24、48 h的结果显示，枸杞多糖能使肿瘤细胞阻滞于G 2 /M 期，进而发生凋亡。枸杞多糖诱导Eca-109细胞凋亡可能是通过下调Survivin基因表达，使caspase-3和胱天蛋白酶-7（caspase-7）分离，从而抑制胱天蛋白酶活力 ［ 21］。

1.4其他肿瘤

枸杞多糖25 ng·kg-1连续用药7 d能显著抑制荷瘤（U14宫颈癌和S180纤维肉瘤）小鼠肿瘤的生长，抑瘤率分别为78.48%和63.24%，同时能延长小鼠存活期 ［ 22］。枸杞多糖能抑制膀胱癌细胞株T-24的增殖以及促进细胞凋亡，低、中、高剂量组的细胞增殖和凋亡情况不同，呈浓度相关；高剂量组（400 μg·mL-1）癌细胞凋亡率为30.31%［23］。另外，枸杞多糖（200 μg·mL-1）联合干扰素a2b（4 000 IU·mL-1）作用肾癌Renca细胞48 h能显著下调蛋白c-Myc、Bcl-2和周期素D1（cyclin D1）表达，促进Bax表达，进而诱导细胞凋亡，抑制其增殖 ［ 24］。临床研究证实，枸杞多糖联合过继免疫疗法优于单用过继免疫疗法，对恶性肿瘤黑色素瘤、肾癌、直结肠癌、鼻咽癌等有疗效，有效率达到40.9%［25］。

2调节血糖和血脂

2.1调节血糖

蔡慧珍等 ［ 26］用酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测枸杞多糖对小鼠β-TC6细胞胰岛素分泌的影响，用质量浓度为0、12.5、25、50、100、200、300 µg·mL-1枸杞多糖处理β-TC6细胞，在葡萄糖浓度20 mmol·L-1的高糖环境下，枸杞多糖质量浓度≥25 µg·mL-1时胰岛素分泌明显增多。有研究者用实时荧光PCR法检测了β-TC6细胞糖代谢相关基因的表达，发现枸杞多糖的主要组分甘露糖（150 µg·mL-1）能改善葡萄糖转运蛋白-4（GLUT4）的表达水平，提高外周细胞对葡萄糖的摄取，从而改善葡萄糖代谢 ［ 27］。

用高脂、高糖饲料连续喂养8周加小剂量链脲佐菌素（STZ）ip复制2型糖尿病大鼠模型，中、高剂量（160、80 mg·kg-1·d-1）枸杞多糖ig治疗6周后，模型大鼠血糖明显降低；相较于糖尿病组，枸杞多糖低剂量组（40 mg·kg-1·d-1）及中、高剂量组大鼠组织胰岛素敏感指数（ISI）均明显增加，并呈剂量相关，证明枸杞多糖可以改善糖尿病大鼠糖代谢紊乱及胰岛素抵抗 ［ 28］。

高脂饮食或果糖诱导的肥胖大鼠连续3周给予100、400 mg·kg-1枸杞子醋酸乙酯提取物（ETLF），结果显示ETLF能显著抑制肥胖大鼠体质量增加、降低血清中升高的葡萄糖水平 ［ 29］。

2.2调血脂

赵晶丽等 ［ 30］用不同质量浓度（20、40、40 mg·kg-1）枸杞多糖连续ig给予高血脂模型大鼠4周，结果显示枸杞多糖各剂量组血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）均显著下降，血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）显著升高，且呈明显的量效关系。研究表明枸杞多糖能显著抑制高脂血症大鼠的丙二醛（MDA）水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性，说明枸杞多糖具有清除自由基、减少脂质过氧化物生成的作用。另外，给高脂血症模型兔连续ig枸杞原汁（0.25 g·kg-1·d -1 ）和枸杞多糖（LBP 10 mg·kg-1·d -1 、LBP-X 10 mg·kg-1·d -1 ）10 d，能显著降低TC、TG含量 ［ 31］。

3调节神经系统

3.1保护中枢神经系统

枸杞子水提物能保护神经元细胞免受β-淀粉样蛋白（Aβ）神经毒性的影响，减弱同型半胱氨酸诱导的神经元细胞死亡，发挥抗衰老、保护神经和抗阿尔茨海默病的作用。通过观察细胞水平的大鼠海马神经元氧糖剥夺再灌注氧化损伤模型与枸杞多糖作用的影响，发现不同剂量（10、20、40 mg·L-1）的枸杞多糖干预均可显著提高海马神经元细胞存活率（49.68%、56.77%、66.92%），对神经元损伤起到很好的保护作用，为临床治疗缺血性脑病提供参考 ［ 32］。给APP/PS1转基因阿尔茨海默病模型小鼠ig枸杞提取物10 mg·kg-1 2周可改善小鼠在莫里斯迷宫学习和记忆恢复阶段的表现，明显降低了海马组织中Aβ的水平，该结果显示该疗法对阿尔茨海默病的晚期有益 ［ 33］。

枸杞子中的酸性杂多糖LFP-1具有神经营养和神经保护作用，对1-甲基-4-苯基吡啶离子（MPP + ）诱导的帕金森病（PD）模型PC12细胞神经毒性具有明显的保护作用，在PC12细胞体外模型中加入LFP-1孵育3 d，1、5、10 µg·mL-1 LFP-1均能促进神经元的分化和突起生长，可用于防治PD的神经退行性病变 ［ 34］。

3.2保护视神经

枸杞子中的多种活性成分枸杞多糖、枸杞总黄酮、类胡萝卜素等具有协同保护视力的作用。枸杞多糖通过调节晚期糖基化终末产物受体（RAGE）表达和Aβ的产生，并介导视网膜神经胶质细胞活性，有助于维持血-视网膜屏障，提高神经元存活率。研究证明在急性高眼压（AOH）模型小鼠损伤前7 d开始给小鼠ig枸杞多糖溶液1 mg·kg-1，然后制造AOH损伤模型，结果与对照组比较，给药组星形胶质细胞和小胶质细胞的数量增加，以及视网膜神经节细胞中胶质细胞生物标志物（胶质纤维酸性蛋白、谷氨酰胺合成酶、S-100蛋白、淀粉样前体蛋白等）的表达减少 ［ 35］。

Chan等 ［ 36］研究发现，与高眼压（OH）模型组大鼠比较，喂饲0.01～1 000 mg·kg-1枸杞提取物均能显著降低压力诱导的视网膜神经节细胞（RGCs）损失，喂饲10 mg·kg-1提取物的大鼠几乎检测不到RGCs的损失。枸杞提取物可能是通过减弱末端激酶（JNK）的激活作用，表现出神经保护作用，可能是开发抗青光眼RGCs丢失的神经保护剂潜在候选药物 ［ 37-38］。

3.3抗抑郁、抗焦虑

Zhang等 ［ 39］给皮质酮（CORT）导致的抑郁症模型大鼠ig枸杞多糖1 mg·kg-1，显著增加了大鼠强迫游泳试验中的活动时间；在40 mg·kg-1CORT应激条件下，枸杞多糖恢复了海马神经元细胞增殖和神经元分化。高尔基染色和Western blotting检测显示，枸杞多糖治疗后突触蛋白（PSD-95）增加和锥体细胞中脊柱密度恢复，表明海马中的树突可塑性增强可能与枸杞多糖抗抑郁作用有关。

郭俊秀 ［ 40］的研究发现，给应激模型小鼠ig 10 mg·kg-1枸杞糖肽（LbGp）连续7 d后，与模型组比较，小鼠在旷场实验中心区域和高架十字开放臂中探索的时间显著提高，并发现LbGp可能是通过激活糖皮质激素受体（GR）相关通路，有效缓解慢性压力应激引起的神经炎症，并使小鼠焦虑样行为得到改善。

4保护内脏

4.1保护肝脏

郭怡琼等 ［ 41］研究枸杞多糖对小鼠肝损伤的保护作用，将小鼠随机分为5组：对照组、高脂饲料喂养的模型组（NAFLD）、枸杞多糖低剂量与高剂量组（50、100 mg·kg-1）组、有氧运动组（20 m·min-1、60 min·d-1），均连续ig给药6周。结果表明枸杞多糖高、低剂量组均能够有效改善肝脏脂代谢紊乱，明显降低肝损伤程度，显著降低模型小鼠血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬酸氨基转移酶（AST）、TC、TG水平。枸杞多糖经水溶解，膜过滤，冷冻干燥得到不同相对分子质量的枸杞多糖（LBPs），相对分子质量为5×10 3 ～10×10 3 的LBPs可显著提高细胞活力，降低ALT、AST、乳酸脱氢酶（LDH）的释放和抑制细胞内活性氧（ROS）的产生，发挥对乙醇诱导干细胞损伤的保护作用 ［ 42］。

4.2保护肾脏

枸杞多糖对乙醇诱导的小鼠酒精性肾脏损伤有保护作用。魏芬芬等 ［ 43］将小鼠随机分为5组（正常对照组，模型组和枸杞多糖低、中、高剂量组），前后经过受试物和50%酒精连续ig后进行检测，与模型组小鼠相比，枸杞多糖高剂量（300 mg·kg-1）组肾脏指数均降低，血清葡萄糖浓度、尿素氮浓度和肌酐浓度降低，SOD活力升高，谷胱甘肽浓度升高，MDA浓度下降。

枸杞多糖也能减轻糖尿病模型兔早期肾组织损伤，给模型兔ig枸杞多糖10 mg·kg-1·d-1共4周，可明显改善糖尿病肾病（DN）兔足细胞肿胀程度和足突的融合，显著下调nephrin蛋白mRNA的表达，表明枸杞多糖能有效防止DN进一步发展 ［ 44］。

4.3保护肺脏

刘舵等 ［ 45］用博来霉素制作小鼠肺纤维化模型，2 d后给药4周，枸杞多糖高剂量（0.8 g·kg-1）组小鼠肺系数、肺泡炎等级评分、羟脯氨酸（HYP）含量、肺纤维化（PF）等级评分较模型组均明显降低，枸杞多糖低、中剂量（0.2、0.4 g·kg-1）组效果略逊于高剂量组。枸杞多糖可能通过抑制Ⅰ型胶原α1（COL1A1）和肌动蛋白α（α-SMA）等基因的表达，降低组织HYP的含量来抑制小鼠肺纤维化的发展。

枸杞多糖还能明显改善脂多糖（LPS）致小鼠急性呼吸窘迫综合征肺组织损伤，LPS注射前2 h给动物ig枸杞多糖200 mg·kg-1能有效降低肺湿干质量比值，肺泡灌洗液中蛋白含量和炎性因子水平，肺组织中MDA水平及活化的半胱氨酸蛋白酶-3（cleaved caspase-3）表达，增加肺组织SOD活性，蛋白激酶B（Akt）及内皮型一氧化氮合酶（eNOS）磷酸化水平，其作用机制可能与Akt/eNOS信号通路激活有关 ［ 46］。

5抗炎

枸杞子水提物主要通过阻断丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子-κB（NF-κB）通路抑制LPS诱导的一氧化氮（NO）、前列腺素E 2 （PGE 2 ）、肿瘤坏死因子（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子的产生；体外研究证明枸杞子水提物500、1 000 ng·mL-1能够有效抑制LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞中炎症因子TNF-α表达，10、100、500、1 000 ng·mL-1枸杞子水提取能显著降低IL-6表达，且呈剂量相关［47］。

ELISA检测发现，加入600 μg·mL-1枸杞多糖是对LPS刺激后的BV2小胶质细胞活性提升最有效的剂量，同时减少炎症因子TNF-α和热休克蛋白-60

（HSP60）的释放 ［ 48］。

6抑菌

枸杞提取物中抗菌有效成分为多聚糖类、甜菜碱和多酚类物质 ［ 49-51］。史蓉等 ［ 52］用圆滤纸片法测定枸杞子80%乙醇提取物对3种菌落数在100～1×10 5 CFU·mL -1的革兰阴性菌（鼠伤寒沙门氏菌、大肠埃希氏菌和铜绿假单胞菌）抑制作用较强，枸杞提取液含量为10%时，抑菌率＞90%。另外，0.062 5～1 g·mL-1枸杞子提取物对1×10 6 CFU·mL -1金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和链球菌具有明显的抑制作用，并随提取物浓度的增加，抑菌作用增强 ［ 53］。7种不同质量浓度（50.0、25.0、12.5、6.25、3.13、1.57、0.79、0.4、0.2 g·L-1）的枸杞浸出液对浓度均为1×10 7 CFU·mL -1金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和粪肠球菌的抑菌作用较强，最小抑菌浓度（MIC）均为7.9 g·L-1，最小杀菌浓度（MBC）分别为12.5、6.25、12.5 g·L-1［54］。

7抗氧化

枸杞子中的活性成分可以清除多种活性氧自由基，提高人体内多种抗氧化酶［SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、过氧化氢酶］的活性，降低体内多种生物分子的氧化，延缓衰老 ［ 55-56］。给D-半乳糖致衰老模型小鼠ig高、中、低剂量（400、200、100 mg·kg-1·d-1）枸杞粗多糖生理盐水溶液30 d，结果显示枸杞粗多糖能较显著提高血清、肝脏及脑组织中的SOD活性，降低MDA含量 ［ 57-58］。王彩霞 ［ 59］的研究数据揭示给模型小鼠分别ig枸杞多糖5、10、20 mg·kg-1·d-1，小鼠皮肤总抗氧化能力（T-AOC）均显著升高，脂褐质（LF）降低。

在小鼠皮肤光损伤实验中，预先喂饲雌性Skh：hr-1无毛白化病小鼠5%枸杞汁7 d，然后用400 kJ·m-2紫外线照射24 h，发现枸杞汁对小鼠皮肤的脂质过氧化具有明显的保护作用 ［ 60］。将5%枸杞多糖凝胶（50 mg）涂抹至经波长280～314 nm紫外线（UVR）辐射的皮肤光老化模型小鼠的皮肤上，经过4周治疗后发现表皮厚度减少和胶原纤维增加，明显降低了UVR诱导的皮肤光老化 ［ 61］。

8其他药理作用

枸杞子及其活性成分能通过调节下丘脑-垂体-性腺轴和微量元素代谢，保护生殖系统。与自然恢复组比较，300、150、75 mg·kg-1枸杞多糖给予生精障碍模型小鼠连续ig 70 d后，生殖器官质量、附睾精子质量、睾丸组织精子生成量等明显提高，且呈剂量效应关系 ［ 62］。

侯娜等 ［ 63］通过动物实验研究发现枸杞提取物可有效调节骨质疏松大鼠身体中细胞因子，缓解大鼠骨分解情况，达到治疗骨质疏松目的。给予骨质疏松模型大鼠ig不同剂量（5、10、20 mg·kg-1）的枸杞提取物70 d后，可有效提升骨质疏松大鼠骨密度、转化生长因子-β 1 、骨钙素，枸杞浓度与各项指标提升呈正相关；降低了血清中的钙离子、镁离子、免疫调节因子IL-6、TNF-α，枸杞浓度与各项指标提升呈负相关。

动物实验研究证实枸杞子具有抗辐射损伤的作用，分别给小鼠ig枸杞汁和5%枸杞粉饲料2 g·mL-1，另ip环磷酰胺50 mg·kg-1，连续饲养12 d后照射（8.5 Gy、8.5 min），肝、脾组织的过氧化脂质（LPO）下降，嗜多染红细胞微核降低＞60%，精子畸变率降低＞39%［64］。此外，于雷等 ［ 65］也通过实验证实枸杞可升高外周血白细胞数，降低微核率，提高骨髓细胞增殖活性，具有抗辐射作用。

9结语

枸杞子在中国的药用历史悠久，常用于治疗肝血不足、肾阴亏虚引起的视物昏花和夜盲症等疾病，现代医药多用于增强免疫功能、改善视网膜病变、温肾助阳、延缓衰老等。本文对枸杞子及其有效成分的药理作用进行了较为系统的综述，发现枸杞子提取物及其有效成分具有抗肿瘤、降低血糖、调血脂、抗炎、抗菌等药理作用。目前对于枸杞子及其有效成分药理作用的研究仍存在不足，需要进一步完善，总结为以下4点：（1）枸杞子及其有效成分的药理研究多基于枸杞提取物、枸杞多糖、枸杞总黄酮等混合成分，缺乏针对单一成分的基础研究，限制了从分子水平上阐明枸杞子的药理作用和作用机制。后续应加强枸杞子中单一活性成分制备工艺的探索优化，明确药效物质，同时也为中药产品制定严格的质量标准提供依据，提高中药产业技术水平。（2）对枸杞子及其有效成分的药理作用研究主要停留在体外细胞水平和动物离体及在体水平，而有关作用机制及作用靶点的研究还需要深入探讨。（3）有针对性的临床数据相对较少，尤其是成分比较单一的、大样本的临床研究更少见。未来可结合多学科相关知识确定枸杞子的药效物质基础、活性成分量效关系及其对各类疾病的作用机制，为枸杞子的新药研发和扩大临床用药范围等奠定基础。（4）癌症是当前危害生命健康的重大疾病，中国癌症患者的总体发病率高，而治愈率还比较低。枸杞子中的多糖类成分具有良好的抗肿瘤作用，进一步探索枸杞多糖中主要活性成分抗肿瘤的作用机制、作用靶点、剂量范围、药动学指标等，为开发抗癌新药提供理论基础。

枸杞子及其有效成分药理作用广泛、功效明显、不良反应少，发展前景广阔。明确枸杞子活性成分、深入挖掘其药理作用机制，提升疾病治疗的精准性，使枸杞子在防病、治病、保健等方面发挥更大的作用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

来 源：张敏，岳坤，姜交华，陈海佳．枸杞子及其有效成分的药理作用研究进展 [J]. 药物评价研究, 2023, 46(7):1611-1619.返回搜狐，查看更多