ESMO2023指南：新诊断和复发性卵巢癌的诊断、治疗和随访

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ESMO2023指南：新诊断和复发性卵巢癌的诊断、治疗和随访

2024-05-03 02:19| 来源: 网络整理| 查看: 265

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欧洲肿瘤内科学会（ESMO）是欧洲最负盛名的肿瘤学术平台，ESMO指南是临床工作者的重要参考。ESMO卵巢癌指南于2013年发布，此后，仅在2021年对一线治疗推荐进行了更新，2023年，再次重磅发布卵巢癌指南，涵盖新诊断和复发性卵巢癌的诊断、治疗和随访，对相关证据进行了推荐。

发病率和流行病学

上皮性卵巢癌（EOC）是一组在临床、病理和分子水平上具有异质性的疾病。在全球，卵巢癌致死率居妇科恶性肿瘤第二位，仅次于宫颈癌；在发达国家，居首位。2020年全球约有20万女性死亡。1990年至2019年的流行病学趋势研究表明，高度发达地区的负荷和死亡率最高。

据报道，不孕或未产、雌激素治疗和肥胖是EOC的危险因素，可以解释为什么该疾病在发达国家发病率上升。口服避孕药的使用，尤其是长期使用，以及母乳喂养可能降低发病率。最近的一项大型研究显示，不同组织学亚型与14种EOC危险因素的相关性存在显著异质性。产次较高，绝经年龄较低和输卵管结扎术与子宫内膜样癌（EC）和透明细胞癌（CCC）风险降低最密切相关，而子宫内膜异位症与这两种EOC亚型风险增加相关。浆液性癌和低分化癌与产次和绝经激素治疗的相关性中等，与卵巢癌家族史的相关项更强。有害胚系BRCA1/2突变（gBRCA1/2-muts）与EOC（主要是高级别浆液性癌）风险增加16%-65%相关。错配修复基因突变（Lynch综合征）的女性发生EOC（往往是EC或CCC）的终生风险为10%-12%。

诊断、病理学和分子生物学

诊断性检查

目前尚无可靠的卵巢癌筛查方法。大多数女性是基于症状诊断的，大多数诊断时处于晚期。症状包括腹部/盆腔疼痛、便秘、腹泻、尿频、阴道出血、腹胀和疲劳。在晚期疾病中，腹水和腹部肿块可导致腹胀、恶心、厌食、消化不良和早饱。疾病扩散到胸膜腔可产生胸腔积液和呼吸道症状。

怀疑为EOC时，标准检查应包括详细的病史和临床检查，包括相关的实验室和影像学检查（表1）。血清癌抗原125（CA-125）检测有助于诊断，∼85%的晚期疾病患者CA-125升高。CA-125 在早期疾病中作用较小，因为仅∼50%的国际妇产科联盟（FIGO）I期患者CA-125 升高。CA-125升高并非卵巢癌所特有，在非妇科恶性肿瘤和良性疾病（例如子宫内膜异位症和卵巢囊肿）中也可能升高。

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表1. EOC的诊断

除CA-125外，血清癌胚抗原（CEA）和碳水化合物抗原19-9水平检测可能有助于鉴别原发性卵巢黏液性肿瘤和胃肠道转移。在这种情况下，应考虑内镜检查，特别是当CA-125/CEA比值≤25/1.8时。

初始影像学检查应包括盆腔超声（US；经腹和/或经阴道）以及胸部、腹部和盆腔计算机断层扫描（CT），用于临床分期和帮助制定手术计划。基于US的诊断模型 [国际卵巢肿瘤分析（IOTA）简单规则风险模型或IOTA ADNEX模型] 优于CA-125、人附睾蛋白4（HE4）或卵巢恶性肿瘤风险算法，在区分良性和恶性卵巢肿瘤方面更胜一筹，且在随机对照试验（RCT）中的表现优于恶性肿瘤风险指数。

卵巢癌的明确诊断需要由病理学专家对诊断性活检样本或最好是手术样本进行病理学检查。足量的组织，特别是如果计划进行新辅助化疗（ChT），可进行肿瘤分子检测来指导治疗分层。在间歇性肿瘤细胞减灭术（ICS）后，如果达到病理完全缓解，可能无法获得足够的肿瘤组织进行基因检测。需要对腹水（在早期疾病中）和胸腔积液（如果存在且可安全评估）进行细胞学评估来完成分期。

病理学和分子生物学

EOC占卵巢恶性肿瘤的大多数（∼90%）。2020年世界卫生组织（WHO）基于组织病理学、免疫组化（IHC）和分子检测的分类列出了至少五种不同的恶性EOC亚型：高级别浆液性癌（HGSC；占70%）、EC（10%）、CCC（6%-10%）、低级别浆液性癌（LGSC；5%）和黏液性癌（MC；3%-4%），以及其他罕见亚型，包括中肾样癌、混合细胞肿瘤、恶性Brenner肿瘤、癌肉瘤和未分化癌。每种亚型代表一种不同的疾病实体，具有不同的起源部位、发病机制、临床特征和预后。分类的复杂性及其对个体化治疗选择的影响强调了由妇科病理学家进行肿瘤组织学分型的重要性。表2总结了不同亚型的IHC染色模式和分子特征。在高级别肿瘤中，某些基因或分子变异，如BRCA1/2-mut或同源重组缺陷（HRD），有助于预测聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPis）靶向治疗的获益程度。

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表2. 不同EOC亚型的病理学和分子生物学特征

推荐

• 应使用修订后的2014 FIGO EOC分期系统 [I，A]。

早期EOC的管理（FIGO I-II期）

图1展示了FIGO I-II期EOC的管理路径图。

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图1. 早期EOC的管理（FIGO I-II期）

手术

早期EOC手术旨在完全切除肿瘤并进行充分的分期，包括：中线剖腹手术，整个腹腔的检查和触诊，腹膜冲洗和细胞学检查，所有可见病灶和所有腹部区域的活检，双侧输卵管卵巢切除术，子宫切除术，网膜切除术，MC阑尾切除术，系统性盆腔和主动脉旁淋巴结清扫术。

腹腔镜方法是否是中线剖腹手术的安全替代方案尚存在争议，但由于缺乏前瞻性试验且包膜破裂风险增加，中线剖腹手术仍然是标准手术。手术分期将提供预后信息并确定是否需要ChT。

术中冰冻切片可用于识别恶性上皮癌，或可进行适当的手术分期，而无需进行第二次手术。根据组织学分级和亚型，≤60%的明显早期 EOC患者将在全面手术分期后分期上调，这可能会影响无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

对于高级别组织学，建议进行系统性盆腔和主动脉旁淋巴结清扫术用于分期。低级别EC或扩张性MC患者的淋巴结转移率6个月复发的患者中，与单独ChT相比，贝伐珠单抗再挑战联合含卡铂的双药化疗可显著改善中位PFS。然而，贝伐珠单抗再挑战尚未在欧洲获批，因此尚不广泛可及。

在III期试验中，持续使用贝伐珠单抗，直到出现进展或不可接受的毒性。治疗应持续，直至出现临床或放射学进展，不应仅因CA-125升高而停药。

● PARPis

三种PARPi（奥拉帕利、尼拉帕利和卢卡帕利）获批用于铂类再挑战缓解的高级别输卵管-卵巢癌患者的维持治疗，无论BRCA1/2-mut或HRD状态如何。

PARPi治疗的推荐时间尚不明确。在NOVA和ARIEL3中，治疗在进展时停止，但在Study 19和SOLO2中，如果认为奥拉帕利是有益的，可在进展后继续治疗。从临床角度来看，对于生长缓慢的肿瘤或寡转移性疾病（如单个部位进展），疾病进展后继续治疗可能具有特定价值。所有试验均表明，有一小部分“超级反应者”患者（∼10%）在接受PARPis治疗5年后没有进展。

最近，维持治疗后OS数据引发了对PARPis可能产生有害影响的担忧，特别是对于非gBRCA1/2-mut携带者。然而，OS分析是次要、功效较低的终点。NOVA试验的长期OS数据和NORA研究的中期生存分析未明确证实最初的担忧。中间终点，如PFS2或死亡表明，进展后仍能从PARPis继续获益。然而，SOLO2的一项探索性分析表明，接受奥拉帕利治疗的gBRCA1/2-mut携带者后续复发后接受铂类治疗的反应较差，引出了PARPis可能导致铂类耐药的假设。EMA尚未更改PARPis的适应症，但FDA已撤销尼拉帕利和卢卡帕利（但不包括奥拉帕利）用于非gBRCA1/2-mut携带者。因此，建议与无BRCA1/2-mut的患者讨论PARPis的益处和风险。

对于既往接受过PARPi治疗的患者，目前尚无获批方案。OREO/ENGOT-OV38试验显示，一些重新接受奥拉帕利治疗的患者有阳性短期获益。

PARPis的毒性通常可以通过剂量个体化（尼拉帕利）、剂量减少和剂量中断来控制。在gBRCA1/2突变患者中，以及作为复发后治疗相比一线治疗，急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征的发生率更高。原因可能是铂累积暴露。

在复发时选择PARPis或抗VEGF治疗时，需要考虑几个因素，包括组织型、BRCA1/2-mut状态、既往治疗（PARPi 和/或贝伐珠单抗）、对铂类ChT的预期反应、是否存在症状（特别是腹水）、既往治疗的持续毒性、对贝伐珠单抗无禁忌症和患者偏好。一般来说，对于需要快速治疗缓解的有症状患者，推荐卡铂与贝伐珠单抗联合治疗（图3）。

铂类不可选的系统治疗

对于一些复发性卵巢癌患者，铂类再挑战可能在临床上被认为不合适。对于这些患者，有替代的系统治疗。体能状态良好的患者应优先考虑参加临床试验接受新疗法。纳入早期姑息治疗尤为重要。

●非铂ChT选择

单药非铂ChT方案包括每周一次紫杉醇、拓扑替康、吉西他滨、PLD 和口服节拍环磷酰胺。这些药物在铂类不作为选择的复发性卵巢癌患者中显示出中等的活性，客观缓解率为10%-15%，中位OS为10-12个月。关于选择特定方案，没有可靠的随机数据支持一种药物优于另一种药物，且并非所有药物都获批该适应症。应根据患者偏好和毒性特征进行选择。最佳治疗持续时间尚不明确。有临床试验计划使用非铂ChT，直到肿瘤进展或出现不可接受的毒性。

曲贝替定-PLD在欧洲获批用于最后一次铂类治疗>6个月后复发的患者。当此类患者不符合进一步铂类治疗的条件时，该联合疗法是一种选择。

抗体-药物偶联物的数据令人鼓舞。

● 抗血管生成治疗

在AURELIA试验中，与单独ChT相比，将贝伐珠单抗添加到二线或三线非铂ChT（紫杉醇，PLD或拓扑替康），中位PFS、肿瘤缓解率和QoL评分较优。值得注意的是，该试验排除了所有肠瘘风险较高的患者（一线铂类期间进展，肠梗阻或浆膜浸润史）， 6个月后首次复发的卵巢癌患者，应由具有卵巢癌手术经验的妇科肿瘤中心进行评估，以识别手术肿瘤细胞减灭术的潜在候选者 [I，A]。

• 对于既往对铂类药物有反应且未出现早期症状性复发的患者，应采用含铂双药（PLD、吉西他滨或紫杉醇）联合贝伐珠单抗 [I，A；卡铂-吉西他滨-贝伐珠单抗ESMO-MCBS v1.1评分：3] 或含铂双药化疗随后PARPi治疗维持治疗，如果达到缓解且之前未接受过PARPi [I，A；奥拉帕利用于BRCA1/2突变患者：ESMO-MCBS v1.1评分：2；尼拉帕利，无论BRCA1/2-mut状态如何：ESMO-MCBS v1.1评分：3；卢卡帕利，无论BRCA1/2-mut状态如何：ESMO-MCBS v1.1评分：3]。

• 对于需要快速缓解的患者，首选含铂双药（PLD、吉西他滨或紫杉醇）联合贝伐珠单抗 [V，A；卡铂-吉西他滨-贝伐珠单抗ESMO-MCBS v1.1评分：3]。

• 贝伐珠单抗应持续使用直至疾病进展（有症状）或开始下一线治疗，因为尚未在复发患者中评估疾病进展后继续使用贝伐珠单抗 [I，A]。

• PARPis应持续使用直至疾病进展或开始下一线治疗 [I，A]，因为目前疾病进展后继续治疗的益处尚不明确 [III，B]。

• 如果肿瘤在既往铂类治疗期间未进展，可考虑在非铂类方案（单药或联合治疗）后再给予铂类治疗 [III，B]。

• 对于复发性EOC患者，铂类治疗不作为选择的定义包括：经证实耐药（铂类治疗期间进展），预期耐药（铂类治疗后早期症状性进展，对再挑战有反应的可能性低），铂不耐受，患者选择，QoL问题 [II-IV，A]。

• 对于不适合接受铂类治疗的患者，强烈建议在治疗路径早期纳入姑息治疗 [I，A]。

• 可推荐的单药非铂类药物包括每周一次紫杉醇、PLD、拓扑替康和吉西他滨 [I， B]。

• 对于既往铂类药物治疗>6个月复发的铂类不耐受患者，可推荐曲贝替定-PLD [II，C；ESMO-MCBS v1.1 评分：铂敏感疾病患者2；EMA批准，FDA未批准]。

• 对于无贝伐珠单抗禁忌症且既往未使用过贝伐珠单抗的患者，应推荐贝伐珠单抗联合每周一次紫杉醇、PLD或拓扑替康 [I，A；ESMO-MCBS v1.1评分：4]。

• 推荐复发性LGSC进行激素治疗 [II，A]。

• 对于复发性LGSC患者，既往含铂ChT和激素治疗（未获EMA批准）后，应考虑使用MEK抑制剂曲美替尼 [I，A]。

随访、长期影响和生存

监测

对于复发性卵巢癌患者，虽然复发后治愈的可能性低，但存在有效的治疗方法。因此，对这些患者进行监测时，应将全面的症状检查和体格检查相结合。研究指出，26%-50%的复发位于盆腔，提示盆腔检查在卵巢癌随访中的作用。然而，疾病复发可能位于盆腔外，如淋巴结、肝脏、肺或腹膜癌，可能无法通过盆腔检查发现。在一项大型荟萃分析中，CT扫描检测复发的灵敏度为79%，特异性为84%。如果症状提示疾病复发或 CA-125升高，需进行CT扫描。

对于复发性卵巢癌患者，虽然复发后治愈的可能性低，但存在有效的治疗方法。因此，对这些患者进行监测时，应将全面的症状检查和体格检查相结合。研究指出，26%-50%的复发位于盆腔，提示盆腔检查在卵巢癌随访中的作用。然而，疾病复发可能位于盆腔外，如淋巴结、肝脏、肺或腹膜癌，可能无法通过盆腔检查发现。在一项大型荟萃分析中，CT扫描检测复发的灵敏度为79%，特异性为 84%。如果症状提示疾病复发或 CA-125升高，需进行CT扫描。

BRCA1/2-mut携带者和生存

虽然通常在最近一次缓解后监测5 年，但BRCA1/2-mut携带者可考虑更长期随访，鉴于其长期生存较优且需要乳腺癌监测。在对1213 例携带致病性gBRCA1-mut（n = 909）或gBRCA2-mut（n = 304）的EOC患者和2666例未携带者进行的汇总分析中，发现携带BRCA1/2-mut的卵巢癌患者5年OS较优。最近一份关于BRCA1/2-mut携带者15年生存数据的报告表明，生存获益似乎在前 5年内，并随着时间的推移而降低。