【人物与科研】南开大学何良年教授课题组JOC：TBD促进甲酸参与的吲哚N

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导语

近年来，吲哚的N-烷基化反应是合成具有药物活性的吲哚活性分子的重要途径。由于吲哚3-号位的亲核性比氮原子强，因此吲哚的N-烷基化反应具有一定的难度。目前用于实现吲哚的N-烷基化主要包括羰基化合物（醛和酮）的还原胺化；烷基卤代物、亚胺、腙和碳酸酯类化合物的亲核取代反应；醇类化合物的“借氢”策略；此外，硼酸、双铋试剂、卡宾、二酰基过氧化物以及烯烃等也可以用于吲哚的N-烷基化反应。近日，南开大学何良年教授课题组采用甲酸作为烷基化试剂，实现了TBD促进的以甲酸作为烷基化试剂的吲哚N-羟甲基化反应，为间接利用CO2提供了新思路，相关成果发表在J. Org. Chem.（DOI: 10.1021/acs.joc.1c02831）。

图1. TBD促进甲酸参与的吲哚N-羟甲基化反应

（来源：J. Org. Chem.）

何良年教授课题组简介

何良年教授课题组现有研究人员15人，包括教授1名，专任教师3名，博士研究生5名，硕士研究生6名。课题组专注于二氧化碳资源化利用、绿色化学、生物质能等领域研究，在二氧化碳化学及可再生碳基能源化学领域取得了系列创新成果，编著了《二氧化碳化学》与《绿色化学基本原理》，受到关注与好评，推动了二氧化碳化学领域的发展。在重要学术刊物如Angew. Chem. Int. Ed、Energy Environ Sci.、J. Mater. Chem. A、Research、Chem. Mater.、Sci. Bull.、Green Chem.、ChemSusChem.、Chem Commun.、Org. Lett.、Chem Eur J.、Adv Synth Catal.、J. Org. Chem.、J. Catal.等学术刊物上发表学术论文280余篇。撰写英文专著1部、中文书籍3部以及英文书籍章节20部（ACS book series, John Wiley & Sons, Springer, Elsevier, CRC Press Taylor @ Francis），申请（获得）授权中外专利30项。更多详情请点击课题组主页查看：

http://greenchem.nankai.edu.cn/。

何良年教授简介

何良年，南开大学教授，博士生导师。1988年9月至1991年6月在华中师范大学攻读硕士学位，师从我国著名有机磷化学家张景龄教授；1993年9月至1996年6月攻读博士学位期间，在陈茹玉院士指导下从事有机磷杂环化学研究，1996年获理学博士学位。1996年10月-1998年10月，在武汉大学做博士后，从事高分子药物控制释放研究；合作导师：卓仁禧院士。1999年3月-2003年3月，在日本产业技术综合研究所（National Institute of Advanced Industrial Science and Technology，日本筑波）做博士后（NEDO fellow），从事基于二氧化碳资源化利用主导的绿色化学研究；合作导师：Toshiyasu Sakakura 教授。1998年入选湖北省高等学校跨世纪学术带头人。2003年回国，被聘为南开大学教授，2004年4月被批准为博士生导师。2009年楚天学者特聘教授，2011年入选英国皇家化学会Fellow（FRSC）。2016受邀担任Bentham科学出版社大使。受邀在学术会议上作报告80余次。曾获天津自然科学奖、军队科技进步奖，2018年获得南开大学第八届“良师益友”奖。2019年参与发起并组织的中国化学会首届二氧化碳资源化利用大会，获中国化学会优秀学术交流组织奖（2019年）。2014-2020年入选中国高被引学者（Most Cited Chinese Researchers, Elsevier）榜单，入选英国皇家化学会Top 1% 高被引中国学者榜单。

现任Green Chemistry and Sustainable Technology (Springer) Series Editor、Current Organic Synthesis主编（2015-2021）、Journal of CO2 Utilization（Elsevier）、 ChemistryOpen（Wiley）、科学通报、Current Opinion in Green and Sustainable Chemistry（Elsevier）、Mini-review in Organic Chemistry、Green Chemical Engineering等多种学术期刊编委，中国化学会绿色化学专业委员会委员，中国化工学会离子液体专业委员会委员，“低碳催化与二氧化碳利用”国家重点实验室学术委员，离子液体清洁过程北京市重点实验室学术委员，广东省低碳化学与过程节能重点实验室学术委员会副主任，油脂分子构效湖南省重点实验室学术委员会委员，天津市工业尾气资源综合利用技术工程中心技术专家，加拿大国家自然科学与工程技术基金、欧盟自然科学基金、德国科学基金、奥地利、克罗地亚、比利时等国家自然科学基金等的海外评审专家，为Wiley、ACS出版公司的书评专家。

前沿科研成果

有机碱TBD促进的吲哚N-羟甲基化反应

吲哚N-烷基化反应是药物活性的吲哚活性分子制备重要方法之一。由于吲哚3-号位的亲核性比N原子强，因此吲哚的N-烷基化反应及其产物的选择性调控具有挑战性。

还原胺化策略是利用羰基化合物作为烷基化试剂实现吲哚的N-烷基化反应。例如，使用五氟苯基硼为催化剂，以羧酸作为烷基化试剂的吲哚N-烷基化，此时吲哚骨架会被还原。近来，使用酮类底物作为烷基化试剂，可以通过去芳构化-芳构化的过程实现吲哚N-烷基化反应。在这个过程中，吲哚首先还原为吲哚啉，随后恢复芳构化生成吲哚N-烷基化产物。吲哚啉的生成可以降低3-号位的亲核性，同时增强N原子的反应活性。醛类底物也可以用于该类转化，然而底物受限于3-号位预先官能团化的吲哚衍生物。此外，使用烷基卤代物、亚胺、腙和碳酸脂作为烷基化试剂，在碱或者碱性催化剂的条件下可以通过亲核反应实现吲哚N-烷基化反应。通过“借氢策略”，使用醇类化合物同样可以实现该类转化。此外，硼酸、双铋试剂、卡宾、二酰基过氧化物以及烯烃也可以用于吲哚的N-烷基化反应。

何良年教授课题组长期致力于CO2化学基础研究及资源化利用途径开发，其中以甲酸作为转化的桥梁，可认为是CO2的间接利用方式之一。早期，该课题组报道了铁催化的甲酸对于芳胺化合物的甲基化反应。考虑到还原胺化的高效性，该课题组的本次工作实现了甲酸对于吲哚的N-羟甲基化反应（图表1）。由于CO2的催化氢化可以方便地合成甲酸，因此，本工作可看作是对于CO2的间接利用方法在制备高附加值产品如吲哚衍生物中的应用。该方法反应条件温和、产物选择性高、具有良好的底物适用性，发表在有机化学专业杂志J. Org. Chem.（DOI: 10.1021/acs.joc.1c02831），博士生黄文斌是论文的第一作者。

图表1. TBD促进甲酸参与的吲哚N-羟甲基化反应

（来源：J. Org. Chem.）

首先，作者选用吲哚为模板底物，DBN作为碱，苯硅烷为还原剂，在100 ℃条件下反应24 h实现了甲酸对于吲哚的N-羟甲基化反应。并对一系列碱进行了筛选，有机碱对于该过程是有效的，例如DBU、TMG、邻二甲苯基胍也能促进该过程，但收率较低。使用更强的有机碱TBD，可以获得84%的核磁共振氢谱收率（分离收率：81%）。在反应中，碱的作用可能是起到夺取吲哚氮原子的质子，从而生成较为稳定的吲哚氮负亲核试剂。然而，对于无机碱t-BuOK、KHMDS或者是位阻更小的无机碱NaOH、KOAc和Cs2CO3，都不能很好地促进这个反应。控制实验表明，加入催化量的Cu(OAc)2反而会使收率降低，同时证明当量的TBD是反应顺利进行所必需的。

表1. 碱的筛选

（来源：J. Org. Chem.）

随后，作者对常用的氢硅烷和溶剂进行了筛选，表2的结果表明，氢硅烷对于反应有显著的影响，使用Ph2SiH2、Et3SiH、(EtO)3SiH和(MeO)2SiMeH效果很差，使用PMHS可以获得中等的收率。此外，还考察了溶剂效应，极性溶剂如THF、DMSO和CH3CN会完全抑制反应的进行；无溶剂条件下，反应基本不发生。此外，增加吲哚的浓度，反应收率不会提高。随后，作者精细调控了甲酸和氢硅烷的用量，选择甲酸和氢硅烷的用量为5 equiv具有较好的收率。最终，通过一系列的条件优化，确定最优反应条件为：吲哚1a（0.25 mmol，1 equiv），甲酸（1.25 mmol，5 equiv），有机碱TBD（0.25 mmol，1 equiv），苯硅烷（1.25 mmol，5 equiv）作为还原剂，在100 ℃下反应24 h后可获得最优分离收率81%（entry 5， 表1）。

表2. 氢硅烷和溶剂的影响

（来源：J. Org. Chem.）

作者对羟甲基化反应的底物适用性进行了考察，从图表3的结果可以看出，对于含有各种取代基的吲哚或咔唑底物（2a~2d,2f~2o），都能以较好的收率和选择性获得N-羟甲基化产物。但是，当吲哚7位有甲基取代时，反应基本不发生，可能是因为空间位阻阻碍了羟甲基化路径。供电子取代基-OMe位于吲哚4位的底物，可获得62%的分离收率（2f）。当吲哚骨架上有吸电子取代基，例如-F、-Cl和-Br，反应也可以顺利进行（2g~2j，31%~80%）。当吲哚2，3位有脂肪族并环时，能以中等的收率生成相应的目标产物（2k~2m，42%~58%）。更进一步，该合成策略对于咔唑底物而言同样适用，例如咔唑以及-BPin取代的咔唑底物都能够兼容，生成相应的N-羟甲基化产物2n和2o，产物收率中等。

aUnless noted otherwise, all the reactions were performed with indole derivative1(0.25 mmol, 1.0 equiv), HCOOH (47.3 µL, 1.25 mmol, 5.0 equiv), TBD (34.8 mg, 0.25 mmol, 1.0 equiv), PhSiH3 (154.4 µL, 1.25 mmol, 5.0 equiv), nBu2O (1 mL), 100 ℃, 24 h. bIsolated yield, the conversion of starting material was given in parentheses. cYield for 1 mmol scale reaction.

图表3. N-羟甲基化反应的底物适用范围

（来源：J. Org. Chem.）

作者还通过对反应体系的气相组成进行分析，发现体系中有H2产生，推断可能是甲酸与氢硅烷反应生成甲酸硅酯。此外，通过核磁共振以及红外光谱技术对甲酸硅酯中间体进行了确认。为了证明反应经历甲酰胺中间体的历程，作者选用甲酰基咔唑作为模板底物，在标准条件下进行反应，以45%的收率生成了羟甲基化产物，同时伴随咔唑的生成，收率为51%，从而证明了咔唑的甲酰化过程是可逆的。

图表4. 控制实验

（来源：J. Org. Chem.）

基于本文的研究、控制实验和文献报道，作者提出了TBD促进甲酸参与的吲哚N-羟甲基化反应可能的反应机理。首先，在有机碱TBD的作用下，吲哚N-H转化为吲哚氮负离子A；与此同时，甲酸与苯硅烷会生成甲酸硅酯中间体B，同时伴随着大量氢气产生；随后，吲哚氮负离子A与甲酸硅酯B反应生成甲酰胺中间体C；接着，甲酰胺中间体C被进一步还原为中间体D；最后，通过NH4F处理可以生成羟甲基产物2a。

图表5. 羟甲基化可能的机制

（来源：J. Org. Chem.）

总结：

该方法成功实现了TBD促进甲酸对吲哚N-H的羟甲基化反应，具有良好的底物适用性和选择性。该反应为甲酸的高值转化提供了新方案，为CO2的间接利用提供新途径，拓展了二氧化碳资源化应用领域。

关于人物与科研

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