南京大学/美国德州理工大学李桂根团队发现全新手性

南京大学/美国德州理工大学李桂根（点击查看介绍）团队报道了一种全新的多面3D手性（Multilayer 3D Chirality）。该手性具有“三明治”型排列特征：由三个几乎平行的层面组成，中间层面为中心层，其上方和下方各有一层，上下两个面相互依存，相互制约，以避免镜像异构体可能的异构化。多面3D手性分子和其前体化合物表现出了普通有机小分子极少具备的特征：形成长棒状或鸟巢型网状固体，同时表现出多种色彩的荧光和聚集诱导发光（AIE）性质，其中一些分子显示出超强的旋光特征。相关论文发表在Research 杂志上，共同第一作者为吴贯召（中美联合博后）、刘阳雪（德州理工大学博士生）和杨振（南京大学博士生）。该工作得到中国国家自然科学基金委和美国 Welch Foundation 的资助。

研究背景

手性广泛存在于自然界动植物的功能分子及其折叠的高级结构中，其中，在DNA/RNA和蛋白质的结构中多面手性有着充分的体现（图1）。此前，用多面手性分子来模拟或修饰DNA/RNA还未实现，这是因为此类有机小分子还未被设计和合成出来。手性在材料科学及其应用的研究中具有很重要的意义，例如液晶、偏振光、光电材料等。在现代生物医药中，手性在药物的设计和研发方面也起到了关键作用，经常需要通过控制药物分子的手性来控制药理作用、提高药用效率、减少和降低副人体反应。手性因其在生物、化学、材料和交叉学科中的特殊地位，一个多世纪以来一直受到科学界和社会大众的广泛关注。

图1. DNA/RNA和蛋白质中的多面手性

众所周知合成化学是中心学科之一，所有的非天然物质、天然产物的模拟和修饰都需要经过人工合成。而手性化学，尤其是不对称合成和不对称催化反应的研究已经成为化学中最为活跃的领域之一。文献中报道的手性可分为以下几类：中心手性、轴手性（主要基于诺奖成果BINAP）、螺旋手性、面手性（主要基于诺奖成果二茂铁）（图2）。在李桂根团队发表该Research 文章之前，学术界关于“三明治”排列特征的多面3D手性小分子的努力一直未获成功。稳定的多面3D手性在Research 上的发表，标志着第五类手性的诞生。初步结果表明，它有望领引出新的研究领域，并在未来的化学、医药和材料科学领域里产生广泛而深远的影响。与此同时，由此衍生出的多面3D手性和潜手性化合物和相关物质产品，也体现出了潜在的经济应用价值。

图2. 文献中手性的类型

研究进展

多面3D手性是李桂根团队在进行开发GAP化学（Group-Assisted Purification化学）项目过程中发现的。GAP化学是在反应底物中引入特殊的手性或非手性官能团来进行合成反应，由于此类官能团的存在，油状产物自动转变成固体；几乎所有的GAP固体产物的纯化，只需要在过滤漏斗中简单洗涤，从而避免了传统的色谱（使用大量的硅胶和溶剂）和重结晶纯化，让合成化学更加绿色环保。该团队已经成功利用GAP技术回收和循环使用有机催化剂，同时发现GAP官能团还能够提高反应产率，尤其是在实现多肽产品的定量或接近定量合成中。GAP化学是首个将四个要素：试剂、反应、分离和提取（需要考虑到活性，选择性，稳定性，滘解度，等化学和物理的要素）集于一体的概念（图3）。GAP化学帮助产生出了世界上第一台自动多肽液相合成仪（GAPeptides, LLC[1]）。

图3. GAP化学和技术示意图

李桂根团队在寻找更有效的手性GAP试剂的过程中，考虑到在其1,2-双氨位置上引入两个8-苯基萘基团，可以更好地控制GAP试剂的反应性和不对称反应的选择性（图4）。不过经过长时间努力，化学合成并未能成功。他们发现主要问题在于双C-N键偶联的步骤，在传统的催化体系下偶联反应不能进行，或者反应产率极低。通过对Buchwald-Hartwig 偶联反应的条件和对底物的筛选，双C-N键偶联反应得以进行，从而使得GAP产物（新的磷酰氨）的多步全合成顺利完成。通过使用手性高压液相色谱方法，分离出它的两个镜像异构体，并且得到其中一个镜像异构体的单一晶体。对其进行X射线衍射分析，李桂根团队惊喜地发现了该分子具有多面3D手性。使用同样方法，分离出磷酰氨前体（磷酰氯）的镜像异构体，并且进一步将磷酰氯转化成一系列多面3D手性衍生物（图5）。

图4. 多面3D手性的全合成

图5. 多面3D手性衍生物的转化

更有趣的是，多面3D手性化合物和前体表现出与普通有机小分子不一样的物理特征。可形成长短不一的棒状固体，长度可达几厘米（图6B）；当它们在一个适当大小的圆底烧瓶中蒸发时，可形成鸟巢型网状结构（图6C）和多种规则的图案（图6D）。同时，文章中所有的多面3D手性化合物表现出多种色彩荧光（图6A）和AIE性质，其中一些分子显示出超强的旋光特征。这些结果为今后研究新型液晶、偏振光及其它光电材料提供了新的分子基础。

图6. 多面3D手性化合物和前体的物理表现

值得一提的是，在一系列多面3D手性衍生物中，手性有机磷化合物占据着特殊地位，它们可被用作手性磷配体，而手性磷配体在很多过渡金属催化和有机小分子催化不对称反应起着重要的作用。手性磷配体催化的不对称加氢（诺奖成果）是目前为止最成功的不对称催化反应，并且在工业界得到广泛应用。然而，设计和合成更有效的手性磷配体以提高催化反应活性和选择性，仍然具有挑战性。发展新型高效手性磷配体在今后相当长的一段时间内仍旧是手性化学的热点。而多面3D手性的发现为新型手性磷配体提供了全新的不对称诱导环境和工具，而且几乎所有的催化单元或催化中心都可以镶嵌到多面3D的框架上，以控制不对称有机反应用于新型药物和有机材料的合成和生产。

新发现的多面3D手性与传统手性的本质性区别主要表现在以下几个方面：（1）中心面的上下两个面相互依存，相互制约，从而避免镜像异构体的异构化。（2）多面3D手性的“三明治”特征，有别于二茂铁“三明治”，前者的“夹心”是有机单元，而后者是金属；稳定两种“三明治”的化学键也不同，前者是C-C键，而后者是C-金属键。（3）BINAP类型的轴手性分子，只能有两个镜像异构体存在。而多面3D手性，在三个不同芳香层面的情形下，最多可能达到48种异构体。（4）多面的pseudo C2 非对称结构元素首次被报道（C2 和pseudo C2asymmetry）（图7）。（5）多面3D手性让真正在层面分子意义上模拟或改造DNA/RNA成为可能（DNA/RNA chiral mimic）。（6）多面3D手性表现出超强的旋光特征，同时显示出多种色彩的荧光和聚集诱导发光。

图7. 多面3D手性的C2 和 pseudo C2非对称性对比

未来展望

多面3D手性的发现，将为有机化学教科书中的立体化学部分增添一项新内容，也为不对称合成和不对称催化提供了新的思路，开辟了新的方向。多面3D手性将对化学、物理、生物医学与医药、材料科学等产生影响，有望推动新型有机光电功能及力学材料的开发，相关的化学化工产品具有潜在的经济效益。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Multilayer 3D Chirality and Its Synthetic Assembly

Guanzhao Wu, Yangxue Liu, Zhen Yang, Nandakumar Katakam, Hossein Rouh, Sultan Ahmed, Daniel Unruh, Kazimierz Surowiec, Guigen Li

Research, 2019, DOI: 10.34133/2019/6717104

参考资料：1. www.GAPPeptides.com

作者简介

李桂根现任美国德州理工大学最高荣誉教授（Paul Whitfield Horn Professor）和南京大学Adjunct教授，中国国家级特聘专家和杰出青年基金获得者（B类， 2009）。1995年至1997年在美国Scripps研究所博士后工作期间，对于K. Barry Sharpless教授的2001年诺贝尔化学奖研究课题 - Catalytic Asymmetric Aminohydroxylation (Sharpless AA 反应) - 起到核心作用；在此之前的25年间（MIT、Stanford 和Scripps），Sharpless团队共有34人在该项目上做出过努力。

李桂根共发表论文330余篇，h-Index = 53，其中7篇论文为 top 1% 高被引论文，其中一篇为领域热点论文；连续几年入选“中国高被引学者” 。连续多年参加中美两国国家级项目的评审。

主要学术贡献：（1）发现并定义多面3D 手性，有机三明治手性，多面pseudo C2 对称性 。（2）建立新型手性GAP试剂和 GAP化学和技术应用，实现无需柱层析或重结晶的绿色化学合成。（3）实现金属催化烯烃/炔烃的胺卤化和双胺化反应（4）建立世界上第一台多肽液相合成仪  (as a co-founder of USA company called“GAPetides, LLC”[1])；（5）提出了GASyn 化学 (Group-Assisted Synthesis 化学) 新概念，利用官能团的设计来提高有机合成的效率。（6）实现不对称催化allenoate/allenolate的Aldol 反应，并且用于beta卤代Morita-Baylis-Hillman （MBH）产物的合成， 同时实现非路易斯碱诱导的MBH反应。

https://www.x-mol.com/university/faculty/11526

稿件来源于Research编辑部

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