非瓣膜病心房颤动患者新型口服抗凝药的应用中国专家共识

非瓣膜病心房颤动(房颤)指未合并以下情况的房颤：①风湿性二尖瓣狭窄；②机械瓣或生物瓣置换术后；③二尖瓣修复术后[1]。脑卒中和血栓栓塞是房颤最严重的并发症，缺血性脑卒中年发病率约为5%[2]，病死率和致残率高。口服维生素K拮抗剂，如华法林抗凝治疗能有效降低脑卒中的风险。但是，这类药物在临床应用中有明显局限性，包括①不能根据剂量预测抗凝强度；②诸多因素(如包括食物和药物)都可影响其在体内的代谢和抗凝强度；③维持治疗时，每月至少应测1次国际标准化比值(INR)；④即使按时监测INR，并据此调整剂量，INR在目标治疗范围(2.0～3.0)的时间也很难超过整个疗程时间的65%[3]；⑤大出血并发症发生率较高，每年可达3%[4,5]。以上这些因素极大地限制了华法林的广泛使用。在我国，具有脑卒中高风险的房颤患者中，华法林的使用率不到20%。

新型口服抗凝药(NOAC)，包括凝血酶抑制剂––达比加群(dabigatran)和Ⅹa因子拮抗剂––利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)等，通过与凝血酶或Ⅹa因子可逆性结合而发挥抗凝作用。一系列临床试验证明，对房颤患者而言，NOAC是一类有效降低脑卒中风险，安全性较好的口服抗凝药[6,7,8,9,10,11,12]。NOAC的优点是：①不需像华法林一样常规监测抗凝强度；②除特殊情况(肾功能不良、高龄，低体重等)，一般治疗人群不需要调整剂量；③口服后吸收快，血药浓度较快达到峰值并发挥抗凝作用；④半衰期较短，停药后抗凝作用消失较快；⑤不受食物影响[11]。因此，NOAC已越来越多地用于临床，并受到广泛关注。

对房颤患者来说抗凝治疗十分重要，但也是一种风险较高的治疗。房颤患者通常合并多种疾病，如高血压、糖尿病、冠心病、心力衰竭等，同时服用多种药物或接受经皮冠状动脉介入治疗而植入药物洗脱支架，这使抗凝治疗的过程变得更为复杂。NOAC在我国临床应用的病例数尚少，经验相对缺乏。本共识根据大型临床研究所提供的证据和相关指南及专家意见针对临床实践中的具体问题，对NOAC在房颤患者中的应用提出建议。

目前可用于临床的NOAC有2类：直接凝血酶抑制剂(DTI，如达比加群)和Ⅹa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)。DTI与凝血酶结合，阻断凝血酶转化纤维蛋白原为纤维蛋白的功能而发挥抗凝作用。此外，DTI能阻断凝血酶介导的Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ因子激活过程而增强其抗凝作用。DTI还能阻断凝血酶介导的血小板活化，抗纤溶作用和炎症过程。与肝素不同，DTI不仅能与游离的凝血酶结合，还能与已经结合在纤维蛋白上的凝血酶结合。沙班类NOAC直接作用于Ⅹa因子，抑制其在凝血过程中的作用。NOAC的作用机制和药理学特点见表1。

新型口服抗凝药的药理学特点[11,13,14,15,16]

新型口服抗凝药的药理学特点[11,13,14,15,16]

现有研究未发现性别对NOAC的药代动力学参数，如药时曲线下面积(AUC)和峰浓度(Cmax)有影响[21,22]。一般情况下，体重对药代动力学无明显影响。当体重120 kg时，应考虑体重对血药浓度可能产生的影响[22]。

在RE-LY研究中发现，亚洲人达比加群血药浓度较非亚洲人高25%[14]。而在沙班类NOAC的研究中，未发现药代动力学的种族差异[23]。在利伐沙班的药代动力学研究中，比较高加索人、非洲人、西班牙人、中国人和日本人，结果发现日本人的血药浓度较高加索人有轻中度升高，这可能与日本人的体重较轻有关[24]。健康中国人和高加索人的药代动力学的特点相似[25,26]。在阿哌沙班的药代动力学研究中，健康中国人，其他亚洲人群和非亚洲人群结果相似[27]。

肾脏是所有NOAC清除的重要途径(表1)。因此，肾功能不良将对药代动力学产生明显影响，大约1/3的利伐沙班以原形从肾脏排出，当肾功能轻度损害，即血清肌酐清除率(CrCl)为50～80 ml/min时，AUC为正常组的1.4倍，中度损害(CrCl：30～49 ml/min)时AUC为正常组的1.5倍，重度损害(CrCl：15～29 ml/min)时AUC为正常组的1.6倍[28]。肾功能损害程度是决定是否使用NOAC和选择合适剂量的重要因素。

肝脏是现有4种NOAC在体内代谢的重要途径。20%达比加群酯、65%利伐沙班、73%阿哌沙班，50%依度沙班经肝脏代谢。除达比加群酯外，肝脏细胞色素P3A4参与了其他3种NOAC的代谢。肝功能障碍将对药代动力学产生明显影响，轻度肝损害者(Child-Pugh A级)口服利伐沙班后，AUC为正常对照的1.2倍。中度肝损害者(Child-Pugh B级)AUC为正常对照的2.3倍，并且清除半衰期将延长2 h[29]。在肝损害的患者，肾脏的药物清除率也降低。血清白蛋白减少，将使血中非结合的药物增加。因此，对合并凝血功能障碍，腹腔积液或Child-PughB或C级的患者，NOAC应视为禁忌(注：Child-Pugh评分系统根据肝性脑病、腹腔积液、血清白蛋白、胆红素及凝血酶原时间异常程度评分，总分为15分。A级为5～6分，B级为7～9分，C级为10～15分，目前在药代动力学研究中较常用)。

一系列与华法林对照研究的结果显示，NOAC预防脑卒中(包括缺血性和出血性)的疗效均不劣于华法林[6,7,8,9]。在RE-LY试验中达比加群150 mg每日2次组缺血性脑卒中的发生率低于华法林组(降低24%，P＝0.03)[6]。一项包括RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE和ENGAGE AF随机对照试验(共42 411例患者服用NAOC)的荟萃(Meta)分析发现，与华法林比较，这4种NOAC疗效肯定：①降低所有脑卒中和体循环栓塞19%(相对危险度0.81，95% CI 0.73～0.91，P