胰岛素信号转导通路

2023-10-29 11:25| 来源: 网络整理| 查看: 265

通路描述：

胰岛素是控制关键能量功能（如糖脂代谢）的主要激素。胰岛素激活胰岛素受体 (IR) 酪氨酸激酶，后者能够聚集并磷酸化各种底物对接蛋白，例如胰岛素受体底物 (IRS) 蛋白家族。酪氨酸磷酸化的 IRS 会暴露出结合位点，供众多信号转导伴侣结合。这其中 PI3K 对胰岛素功能有重要作用，并主要通过激活 Akt/PKB 和 PKCζ 级联实现。Akt 激活后可通过抑制 GSK-3 诱导糖原合成；通过 mTOR 和下游成分进行蛋白质合成；通过抑制多个促凋亡因子（Bad、FoxO 转录因子、GSK-3 和 MST1）促进细胞存活。Akt 可磷酸化并直接抑制 FoxO 转录因子，后者也能调节代谢和自噬。相反，已知 AMPK 可直接调控 FoxO3 并激活转录活性。胰岛素信号还有促生长和促有丝分裂的效应，这最主要由 Akt 级联以及 Ras/MAPK 通路的激活来介导。胰岛素信号转导通路通过 ULK1 激酶抑制自噬，这主要由 Akt 和 mTORC1 进行抑制，并由 AMPK 激活。胰岛素促进肌肉和脂肪细胞中糖摄取是通过将 GLUT4 囊泡转运到质膜上。GLUT4 的转运涉及到 PI3K/Akt 通路和 IR 介导的 CAP 的磷酸化，以及 CAP:CBL:CRKII 复合体的形成。此外，胰岛素信号转导通过破坏 CREB/CBP/mTORC2 的结合抑制肝脏中的糖异生。胰岛素信号转导通过调节 SREBP 转录因子诱导脂肪酸和胆固醇的合成。胰岛素信号转导还可以通过激活 USF1 和 LXR 促进脂肪酸的合成。源自 Akt/PKB、PKCζ、p70 S6K 和 MAPK 级联的负反馈信号可导致丝氨酸磷酸化以及 IRS 信号转导的失活。

主要文献： Altarejos JY, Montminy M (2011) CREB and the CRTC co-activators: sensors for hormonal and metabolic signals. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 12(3), 141–51. Cheng Z, Tseng Y, White MF (2010) Insulin signaling meets mitochondria in metabolism. Trends Endocrinol. Metab. 21(10), 589–98. Fritsche L, Weigert C, Häring HU, Lehmann R (2008) How insulin receptor substrate proteins regulate the metabolic capacity of the liver--implications for health and disease. Curr. Med. Chem. 15(13), 1316–29. Guo S (2014) Insulin signaling, resistance, and the metabolic syndrome: insights from mouse models into disease mechanisms. J. Endocrinol. 220(2), T1–T23. Rowland AF, Fazakerley DJ, James DE (2011) Mapping insulin/GLUT4 circuitry. Traffic 12(6), 672–81. Siddle K (2011) Signalling by insulin and IGF receptors: supporting acts and new players. J. Mol. Endocrinol. 47(1), R1–10. Shao W, Espenshade PJ (2012) Expanding roles for SREBP in metabolism. Cell Metab. 16(4), 414–9. Wong RH, Sul HS (2010) Insulin signaling in fatty acid and fat synthesis: a transcriptional perspective. Curr Opin Pharmacol 10(6), 684–91.

感谢来自美国加利福利亚州斯坦福大学的 Ashley Webb 和 Anne Brunet 教授审阅了此图。

创建于 2003 年 6 月

修订时间 2016 年 9 月

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