ASCO五分钟丨虞巍教授：尿路上皮癌看点众多，创新治疗百花齐放

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编者按：尿路上皮癌（UC）领域的系统治疗研究迎来百花齐放的春天。晚期UC领域涌现了众多靶向、免疫、靶向联合免疫治疗的方案，并开始向局限性UC领域拓展。在2022年ASCO大会上，UC领域有数个口头报告引起热议，其中包括一项由天津医科大学第二医院开展的TRUCE-02研究。《肿瘤瞭望》特邀北京大学第一医院虞巍教授介绍和点评2022年ASCO尿路上皮癌的重磅研究如下。

01

COSMIC-021研究

4504-Cabozantinib (C) in combination with atezolizumab (A) in urothelial carcinoma (UC): Results from Cohorts 3, 4, 5 of the COSMIC-021 study.

卡博替尼（C）联合阿替利珠单抗（A）治疗尿路上皮癌（UC）：来自COSMIC-021研究队列3、4、5的结果

COSMIC-021是一项正在评估卡博替尼（C）＋阿替利珠单抗（A）治疗各种实体瘤的多中心1b期研究（NCT03170960）。既往报道的一个UC队列显示具有良好的抗肿瘤活性，此处报道另外3个UC队列（C3、4、5）的数据。纳入患者为不可切除局部晚期/转移性UC，其中C3和C4患者既往未接受过任何治疗，且不适合（C3）或适合（C4）顺铂化疗。C5既往接受过一次ICI，但未接受VEGFR-TKI治疗。患者口服卡博替尼40 mg qd，静注阿替利珠单抗1200 mg q3W。第一年每6周和之后每12周进行一次CT/MRI扫描。主要终点是研究者按照RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要终点为安全性，探索性终点包括DOR、PFS和OS等。

C3和C4各入组30名患者，C5入组31名。C3、C4和C5的基线特征分别为：中位年龄74岁、66岁、68岁；男性67%、73%、55%；ECOG PS 1分别为63%、57%、74%；肺/肝转移比例分别为33%/17%、40%/20%、58%/23%；≥3个肿瘤部位分别为30%、43%、45%；膀胱为原发部位者分别为67%、70%、71%。截至2021年11月30日，C3、C4和C5的中位随访时间分别为27.9、19.1和32.9个月，分别有1、6和1名患者正在接受治疗。

C＋A在所有队列中均显示出临床获益（下表）。C3、C4和C5中任何级别的最常见治疗相关不良事件（TRAE）分别为腹泻（43%、33%、35%）、恶心（27%、17%、26%）、疲劳（27%、27%、48%）和食欲下降（33%、27%、39%）；3/4级TRAE发生率分别为63%、43%和45%，无5级TRAE。

该研究结果表明，对于不可手术的局部晚期/转移性UC，C＋A显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的毒性，可作为不适合或适合顺铂化疗患者的一线系统治疗，以及作为既往接受过ICI治疗患者二线或后线治疗。

02

ATLANTIS研究

LBA4505-A randomised, double blind, phase II clinical trial of maintenance cabozantinib following chemotherapy for metastatic urothelial carcinoma (mUC): Final analysis of the ATLANTIS cabozantinib comparison.

转移性尿路上皮癌（mUC）化疗后维持卡博替尼的随机、双盲、II期临床试验：ATLANTIS卡博替尼比较的最终分析

以铂类为基础的化疗（PBC）仍然是mUC主要一线治疗，但持续缓解时间较短、获益有限。ATLANTIS是一项II期自适应、多臂、平台试验，评价mUC患者的多种维持疗法。此处报告卡博替尼队列（无生物标志物阳性的患者）的结果。入组人群是完成4-8个周期PBC一线治疗且没有疾病进展的mUC患者，在PBC后的10周内随机接受卡博替尼40mg或安慰剂日一次口服，直至疾病进展。主要终点是PFS（预设HR为0.67），次要终点为OS、ORR、安全性等。

从25个中心（2017年2月至2021年3月）随机入组卡博替尼治疗30例，安慰剂治疗31例。组间患者特征平衡，中位年龄69.0岁；75.4%为男性；75.4%为膀胱原发肿瘤；67.2%为ECOG PS 0；70.5%接受过顺铂治疗；36.1%存在内脏转移。

卡博替尼组和安慰剂组共发生25例（83.3%）和26例（83.9%）PFS事件，中位PFS分别为13.7周（80%CI：12.1-23.3）和15.8周（80%CI：11.3-23.6）（调整后HR 0.89，80%CI：0.61-1.3，P=0.35）。OS无显著差异（HR 0.80，80%CI：0.52-1.23，P=0.25）。

在安全人群中（n=61），与治疗相关的不良事件大多为低级别。常见的任何级别AE为疲劳（卡博替尼和安慰剂：56.7% vs 32.2%，P=0.02）、高血压（43.3% vs 12.9%，P=0.01）、恶心（30% vs 19.4%，P=0.36）和腹泻（40.0% vs 6.5%，P＜0.01）。卡博替尼的中位持续治疗时间为13个周期（每个周期28天），安慰剂为10个周期，卡博替尼是可以耐受的。卡博替尼组和安慰剂组分别有13例（43%）和3例（9.7%）患者需要减剂量。

该研究结果显示，尽管卡博替尼用于PBC后维持治疗的耐受性良好，但并未较安慰剂显著改善患者的生存获益。

03

TRUCE-02研究

4507-TRUCE-02: An open label, single-arm, phase II study of tislelizumab combined with nab-paclitaxel for high-risk non-muscle-invasive urothelial bladder carcinoma.

TRUCE-02：一项替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗高危非肌层浸润性尿路上皮膀胱癌的开放标签、单臂、II期研究

对于多发性或侵袭面积较大且不能通过TURBT完全切除的肿瘤，临床上建议行根治性膀胱切除术。KEYNOTE-057研究表明单独免疫治疗高危NMIBC患者的有效性，但抗PD-1/PD-L1联合化疗在NMIBC患者中的作用尚不清楚。II期TRUCE-02研究入组了55例TURBT不能完全切除的NMIBC患者，在第1天接受200mg替雷利珠单抗，第2天接受200mg紫杉醇，Q3W，共3或4个周期；然后进行包括病理学、尿细胞学和影像学、PD-L1表达、全转录RNA测序等综合评估。主要终点是完全缓解（CR，无非肌层浸润性膀胱癌或进展性疾病）。

共有42例患者完成了3或4个周期治疗，研究达到了主要终点。23例患者达到CR状态（55%，95%CI：43.6%~74.4%）。ORR为60%（N=25/42，95%CI，45.2%~74.8%）。次要终点方面，33例患者无需膀胱切除（78.6%、95%CI：66.2%~91%）。3～4级不良反应低于2%。病理评估前，尿细胞学诊断效率为68.42%（95%CI：61.3%~75.6%），尿FISH诊断效率为45.71%（95%CI：37.7%~53.4%）。在PD-L1表达方面，47.3%（9/19）缓解患者（CR+PR）呈PD-L1阳性；50%（5/10）未缓解（PD+SD）患者PD-L1呈阳性。通过测序结果发现，AR、TCF7L2可能是预测该组患者不良结局的潜在标记物。HRR突变可预测积极的预后，NMIBC突变可预测本治疗方案的预后。

该研究结果表明，替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇是一种新的治疗方案，在治疗NMIBC方面具有令人满意的疗效。PD-L1表达与该治疗方案的疗效无明显相关性。WGS结果还表明，有突变标记可以预测患者是否会从该治疗方案中受益。

04

QUILT 3032研究

4508-Final clinical results of pivotal trial of IL-15RαFc superagonist N-803 with BCG in BCG-unresponsive CIS and papillary nonmuscle-invasive bladder cancer (NMIBC).

IL-15RαFc超激动剂N-803联合卡介苗治疗卡介苗无反应性CIS和乳头状非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）关键试验的最终临床结果

对卡介苗无反应的NMIBC-CIS患者的治疗选择有限。N-803（Anktiva）是一种突变的、基于IL-15的免疫刺激融合蛋白复合物（IL15RaFc），可促进自然杀伤（NK）细胞和CD8+T细胞的增殖和激活，但不促进调节性T细胞的增殖和激活。既往报道的1b期研究显示膀胱灌注N-803和卡介苗可诱导所有患者达到完全缓解。

此处报告一项开放标签、3队列多中心研究（QUILT 3032），共入组了160例BCG无反应的高级别NMIBC患者，接受N-803加卡介苗膀胱灌注治疗。队列A（CIS）的主要终点是CIS在任何时候的CR率。队列B（乳头状）的主要终点是12个月时的无DFS率。

入组的160例患者中有83例CIS，77例乳头状。中位年龄为72.3岁，81%为男性，既往TURBT的平均次数为4。既往卡介苗灌注的中位次数为12。CIS患者的CR率为71%（59/83），缓解期为24.1个月；91%的患者避免了膀胱切除术，24个月无膀胱癌特异性进展生存率（定义为进展至MIBC）为96%。乳头状肿瘤患者12个月DFS率57%，24个月DFS率为48%，95%的患者避免了膀胱切除术。获得缓解者（N=4）的中位至膀胱切除术时间为12.9个月，相较于未缓解者（N=8）的7.8个月延长了5.1个月。

PK数据显示全身水平中没有N-803，表明仅作用于膀胱局部。低级别治疗相关不良事件（1-2级）包括排尿困难（22%）、尿频（19%）、血尿（18%）、疲劳（16%）和尿急迫（12%），所有其他不良事件的发生率均在7%或以下。未发现与治疗相关的4级或5级不良事件。没有严重不良事件（SAE）被认为与治疗相关。未发现免疫相关SAE。

在这项针对160例BCG无反应的NMIBC患者中，2年膀胱癌特异性总生存率达到了99%。其中CIS患者的CR率达到71%，且中位持续缓解达24.1个月；而乳头状病变患者的18个月DFS率为53%。经过2年的随访，90%以上的患者避免了膀胱切除术。对于卡介苗无反应的NMIBC，N-803+卡介苗的疗效和安全性优于其他可用的膀胱灌注和全身方案。

研究点评

1、联合治疗是抗血管生成靶向药物在尿路上皮癌中的发展方向

随着抗血管生成靶向治疗和PD-1/PD-L1抗体的联合治疗在肝癌，肾癌等多个实体肿瘤中大放异彩，因此，在尿路上皮肿瘤患者中一线治疗的疗效成为临床研究的热点。在今年ASCO GU上报告了仑伐替尼联合帕博利珠单抗在铂类化疗不能耐受一线治疗人群LEAP-011的研究，联合治疗没有比单独免疫治疗获得更多的生存获益。但COSMIC-021研究是显示了卡博替尼联合阿特珠单抗在一线未化疗的人群中获得较好的疗效。因此，抑制MET的抗血管靶向药物联合免疫可能更适于尿路上皮肿瘤，需要III期临床研究进一步证实。但需要指出的是，在接受过免疫治疗的人群中，联合治疗的疗效欠佳，因此针对免疫进展后的患者，铂类化疗或者抗体偶联化疗是否是更佳的选择值得进一步研究。

既往多项研究显示在化疗进展的转移性尿路上皮癌患者中，抗血管生成的靶向药物显示了一定的疗效，其肿瘤控制主要以SD为主，因此其单药使用的临床适宜情景是化疗后的维持期治疗。本次会议上报告的ATLANTIS研究是专门针对化疗后维持期治疗的随机对照研究，对于生物标记物阴性的患者，卡博替尼40mg没有比安慰剂组获得更好的PFS和OS数据。因此，结合多项抗血管生成靶向药物在化疗后维持期治疗疗效欠佳的研究结果，抗血管生成单药治疗可能疗效欠佳，需要依据肿瘤异质性特点进行探索，并且由于免疫治疗作为维持期治疗获得批准，未来的探索方向需要在维持期免疫治疗的基础上联合不同药物进行探索，尽量延长肿瘤控制时间。

2、高危非肌层侵犯膀胱癌的保膀胱策略百花齐放

高危非肌层侵犯膀胱癌存在较高的局部复发率和肿瘤进展的风险，尽管BCG膀胱灌注能够控制复发和进展，但依然有一部分患者疗效欠佳。

基于KEYNOTE-057研究，免疫治疗也获得对于BCG失败的原位癌患者的适应症。化疗联合免疫在多个实体肿瘤中获得极大成功。在本次大会上，来自天津医科大学第二医院王海涛教授团队的TRUCE-02研究中，联合替雷利珠单抗和白蛋白紫杉醇治疗在电切术后获得较高的pCR，显示了联合治疗较好的疗效，为进一步改善高危非肌层侵犯膀胱癌的肿瘤控制提供了新的系统治疗策略。在生物标记物方面，本研究的进一步发现了同源重组修复基因缺陷的患者的肿瘤控制率更高，为联合治疗的优选人群进行了积极的探索。

进一步提高BCG膀胱灌注的抗肿瘤免疫疗效一直是临床研究热点，不同研究采用了不同策略，包括系统治疗（如免疫治疗）联合BCG，BCG联合灌注的策略。N-803是IL-15的超级激动剂，能够激活NK细胞及记忆CD8+ T细胞的活性，因此在多个领域中具有潜在运用价值。在膀胱癌中，N-803能够增强BCG引起的抗肿瘤的免疫记忆效应，在理论上两者联合可以带来更好的疗效。在QUILT 3032研究中，N-803联和BCG在BCG耐药的原位癌患者中CR率高达71%，反应维持时间超过12个月的比例为61.6%，这个结果显著优于KEYNOTE-057免疫单药的数据，因此申办方向FDA提交了突破性疗法的认定申请。通过强化BCG膀胱灌注的抗肿瘤免疫的是未来非常有前景的发展方向，与我国TRUCE-02研究强化系统治疗的策略相得益彰，两项研究展示了高危非肌层侵犯患者保留膀胱的百花齐放发展趋势。

虞巍 教授

北京大学第一医院泌尿外科

主任医师，教授，博士研究生导师

中国临床肿瘤学会尿路上皮癌委员会 常委

CUA基础学组委员

CUA尿控中青年医师联盟成员

中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会肿瘤学组委员

北京肿瘤防治学会泌尿专委会常委

北京医学会肿瘤分会青委会委员

专长：泌尿系统肿瘤的微创及综合治疗

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）

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