多发性骨髓瘤的诊断、风险分层和治疗（2022年更新）

多发性骨髓瘤  

今天分享的是近日发表于《AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY》杂志的一篇综述，作者为梅奥诊所S Vincent Rajkumar教授。现整理翻译全文如下，供各位参考。

   疾病概述

多发性骨髓瘤（MM）占所有癌症的1%，约占所有血液系统恶性肿瘤的10%。在美国，每年新诊断病例超过32000例，约有13000例患者死于该病。几十年来，美国经年龄校正的年发病率保持稳定，约为0.4/10万人。多发性骨髓瘤在男性中的发病率略高于女性，在非裔美国人中的发病率是白人的两倍。诊断时患者中位年龄约为65岁。

与其他恶性肿瘤会转移至骨不同，多发性骨髓瘤中的溶骨性骨病变未显示新骨形成。骨病是发病的主要原因，低剂量全身计算机断层扫描(WB-CT)、氟脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)或磁共振成像(MRI)是最佳检测手段。其他主要临床表现为贫血、高钙血症、肾衰竭和感染风险增加。大约1～2%的患者在初诊时有髓外病变(EMD)，而8%会在病程后期发生EMD。

几乎所有多发性骨髓瘤患者均由无症状的癌前阶段（称为意义不明的单克隆丙种球蛋白病，MGUS）演变而来。50岁以上人群中约5%存在MGUS，MGUS进展为多发性骨髓瘤或相关恶性肿瘤的发生率为每年1%，但由于MGUS无症状，诊断为MGUS的患者中超过50%在临床诊断前已患病10年以上。在部分患者中还会存在中间阶段的、无症状但更晚期的癌前阶段，称为冒烟型多发性骨髓瘤(SMM)。在诊断后的前5年内，SMM进展为多发性骨髓瘤的发生率约为每年10%，在接下来的5年内为每年3%，此后为每年1.5%。SMM的进展率受基础细胞遗传学疾病类型的影响，t(4；14)易位、del(17p)和gain(1q)患者从MGUS或SMM进展为多发性骨髓瘤的风险更高。

   诊断

多发性骨髓瘤及相关疾病的2014修订IMWG诊断标准见表1。

多发性骨髓瘤的诊断要求，除骨髓≥10%的克隆性浆细胞或经活检证实的浆细胞瘤外，还存在≥1种骨髓瘤定义事件(MDE)。MDE包括已确定的CRAB（高钙血症、肾衰竭、贫血或溶骨性病变）特征以及3种特异性生物标志物：克隆性骨髓浆细胞≥60%、血清游离轻链(FLC)比值≥100（前提是受累FLC水平≥100 mg/L）和MRI显示的一个以上局灶性病变。对于每种新的生物标志物，进展为症状性终末器官损害的风险约为80%。更新的标准代表了范式转换（paradigm shift），因为其允许在终末器官损伤前便早期诊断和启动治疗。

如果临床上怀疑多发性骨髓瘤，应联合使用多种检测方法检测患者是否存在M蛋白，包括血清蛋白电泳(SPEP)、血清免疫固定电泳(SIFE)和血清FLC检测。但大约2%的多发性骨髓瘤患者为非分泌性疾病，上述检查中均无法检出M蛋白。初诊时的骨髓检查应包括荧光原位杂交(FISH)探针，旨在检测t(11;14)、t(4;14)、t(14;16)、t(6;14)、t(14;20)、三体和del(17p)（风险分层，见下文）。常规的核型分析在检测亚二倍体和13号染色体确实有价值，但如果做FISH，则其在初始风险分层中的附加价值有限。此外基因表达谱(GEP)可提供额外的预后价值。血清CrossLaps测量羧基端胶原交联(CTX)可用于评估骨转换和确定双膦酸盐治疗是否适当。骨病程度最好通过低剂量WB-CT或PET/CT成像进行评估。MRI扫描可用于疑似SMM患者，以排除在真正溶骨性疾病发生之前可见的局灶性骨髓病变。MRI也可用于评估髓外疾病、疑似脊髓压迫或需要特定症状区域的详细影像学。传统骨骼检查的灵敏度低于低剂量WB-CT和PET/CT，仅在无法获得更高级影像学的情况下推荐使用。常规外周血涂片中循环浆细胞≥5%应视为浆细胞白血病而非MM。

如果血清M蛋白≥1 g/dL或尿M蛋白≥200 mg/天，则认为可测量。通过SPEP和血清FLC测定法监测M蛋白水平，可每月评估治疗期间的治疗反应，以及治疗后每3-4个月评估治疗反应。血清FLC检测在缺少可测量M蛋白的患者中特别有用，但前提是FLC比值异常且受累FLC水平≥100 mg/L。建议至少每3-6个月检测一次尿蛋白电泳，以跟踪尿M蛋白水平和检测可导致白蛋白尿的其他肾脏并发症。修订版IMWG统一缓解标准也涉及了治疗缓解评估和MRD评估。

  分子学分层

MM实际上是几种不同的细胞遗传学不同的浆细胞恶性肿瘤的集合（表2），而非单一疾病。

在骨髓FISH检测中，大约40%的多发性骨髓瘤的特征是肿瘤浆细胞中存在三体（超二倍体多发性骨髓瘤），而其余大部分会涉及染色体14q32上的免疫球蛋白重链(IgH)位点易位（IgH易位型多发性骨髓瘤）。少部分患者可同时存在三体和IgH易位。三体综合征和IgH易位是原发性细胞遗传学异常，可发生于MGUS时。此外，多发性骨髓瘤病程中还会出现其他被称为继发性细胞遗传学异常的细胞遗传学变化，包括gain(1q)、del(1p)、del(17p)、del(13)和MYC继发性易位。原发性和继发性细胞遗传学异常均可影响病程、治疗反应和预后。重要的是，多发性骨髓瘤中细胞遗传学异常的解释和影响还取决于疾病阶段（SMM还是MM）（表3）。研究显示，骨髓瘤与每例患者会有超过400个典型体细胞突变，最常见的突变基因包括免疫球蛋白重链和轻链基因、NRAS、KRAS和BRAF。

 预后和风险分层

采用现代疗法的随机对照试验数据显示，多发性骨髓瘤的中位生存期约为6年。在适合ASCT的患者亚组中，4年生存率可超过80%，中位总生存期(OS)则超过8年。在老年患者（年龄> 75岁）中中位OS较低，约为5年。当然这些数字可能低估了当前的生存概率，因为它们早于过去5年引入的单抗和其他几种新药；但另一方面，它们也可能高估了基于人群的真实生存率，因为数字是来自随机对照试验，通常排除了体能状态较差和合并症的患者。但这些数字也是有价值的基准，可推广至体能状态良好的新诊断MM患者。

更精确地估计预后则需要对多种因素进行评估，与其他癌症一样，多发性骨髓瘤的OS受患者因素、肿瘤负荷（分期）、生物学（细胞遗传学异常）和治疗反应等影响。多发性骨髓瘤的肿瘤负荷传统上使用Durie-Salmon分期(DSS)和国际分期系统(ISS)进行评估，而分子亚型（表2）和是否存在继发性细胞遗传学异常【如del(17p)、gain(1q)或del(1p)】在反映疾病生物学方面最佳。除细胞遗传学危险因素外，另外两种与侵袭性疾病生物学相关的标志物是LDH升高和常规外周涂片检查存在循环浆细胞（浆细胞白血病）。修订版国际分期系统(R-ISS)结合了肿瘤负荷(ISS)和疾病生物学要素（存在高危细胞遗传学异常或乳酸脱氢酶水平升高），创建了统一的预后指数，有助于临床治疗以及临床试验数据的对比（表4）。

为了确保统一的可用性，R-ISS中仅使用了3种广泛可用的细胞遗传学标志物；而梅奥诊所mSMART风险分层（表5）有更多细节，对制定治疗策略也很有价值。

适当治疗下某些高危患者的生存期可接近标危患者。在一项含硼替佐米的诱导、早期ASCT和硼替佐米维持治疗的大型试验中，del(17p)患者的中位OS约为8年（8年生存率为52%），与标危多发性骨髓瘤患者相同。但t(4;14)易位患者（8年生存率33%）和gain (1q)患者（8年生存率36%）的生存率仍较低。这些发现强调了当前风险分层模型在现代治疗背景下的局限性，并强调需要根据单个患者得细胞遗传学组对多发性骨髓瘤进行分层，而非任意异质性风险分层。

 新诊断MM的治疗

MM的生存期最初由沙利度胺、硼替佐米和来那度胺的引入而改善，过去十年FDA又批准卡非佐米、泊马度胺、伊沙佐米、elotuzumab、达雷妥尤单抗、isatuximab、塞利尼索、belantamab mafodotin和CAR-T细胞疗法等用于治疗复发性多发性骨髓瘤，并有望进一步改善结局。多发性骨髓瘤活性药物有许多组合，最常用的方案列于表6。

症状性新诊断多发性骨髓瘤的治疗方案见图1，根据是否适合ASCT和风险分层决定。

支持使用新活性药物治疗多发性骨髓瘤的近期随机试验数据见表7。来那度胺和地塞米松或单药来那度胺早期治疗对高危SMM患者有益，后续单独讨论。

然而，关于多发性骨髓瘤的治疗目前仍存在“治愈还是控制”的争论，即应该采用积极的多药策略以达到CR，还是强调生活质量以及OS的连续疾病控制策略。最近的数据显示MRD阴性状态（通过二代分子方法或流式细胞术）具有有利的预后价值，但还需要更多的试验来确定是否需要根据MRD状态改变治疗。目前，推荐MRD结果主要作为预后指标，而不用于做出治疗决策。此外还需要额外的数据来确定MRD阴性是否可用作监管批准的替代终点，以及持续MRD阴性是否可作为患者（至少部分特定患者）治愈的标志物。

适合ASCT患者的初始治疗

通常患者在干细胞采集前接受约3-4个周期的诱导治疗，采干后患者可接受一线ASCT，或恢复诱导治疗并延迟ASCT直至首次复发。初始治疗的选择很多，下面讨论最常见的治疗方案，这些方案也可在复发时使用。一般而言，所有方案均首选低剂量地塞米松方案（40 mg每周一次）以尽量减少毒性。在美国东部肿瘤协作组(ECOG)进行的一项随机试验中，低剂量地塞米松与OS更优和毒性显著降低相关。

三药方案：VRd和达DRd是目前NDMM的标准治疗选择。在SWOG进行的一项随机试验中，VRd组的缓解率、PFS和OS显著优于Rd组（表7）。当来那度胺用作诱导治疗时，单独使用粒细胞刺激因子(G-CSF)的干细胞采集可能受损，因此接受来那度胺4-6个周期以上的患者可能需要普乐沙福进行干细胞动员。此外所有接受来那度胺治疗的患者均需要预防抗血栓形成，阿司匹林对大多数患者足够，但对于血栓形成风险较高的患者，需要使用低分子量肝素、华法林或新型口服抗凝药（如阿哌沙班和利伐沙班）进行预防性抗凝治疗。DRd在不适合移植的患者中显示出显著活性，是一线治疗VRd的合理替代方案。如果来那度胺不能用作初始治疗或存在急性肾衰竭，可以使用其他含硼替佐米的方案，如VTd或VCd代替VRd；最近的一项随机试验发现，与VCd相比，VTd的缓解率更优，但对长期结局的影响尚不清楚；因此两者都是VRd和DRd的合理替代品。

周围神经病变（PN）是硼替佐米治疗的主要问题。硼替佐米的神经病变可能突然发生，并且可能显著疼痛和使人衰弱，但可以通过硼替佐米每周给药一次代替每周两次以及通过皮下给药代替静脉给药途径显著减弱。每周一次皮下硼替佐米给药方案（表6）可使严重神经病变成为一个不常见的问题，并使VRd、VCd和VTd等方案的耐受性更强。硼替佐米似乎对干细胞动员无任何不良影响。

两项II期试验报告了卡非佐米联合来那度胺和地塞米松（KRd）治疗新诊断多发性骨髓瘤的结果，但人们担心卡非佐米的严重毒性风险更高，因此还需要更多的数据。此外，在美国进行的一项随机试验（ENDURANCE）发现，在新诊断骨髓瘤的标危患者中，KRd与VRd相比没有获益

四药方案：含达雷妥尤单抗四联治疗方案前景良好。在一项随机试验中，与VTd相比，Dara-VTd显示出更优的缓解率、PFS和更好的OS趋势。另一项随机II期试验发现，与VRd相比， Dara-VRd可增加治疗缓解率和缓解深度并延长PFS。在这些试验中，正如预期，达雷妥尤单抗在替代终点的获益在标危患者中更明显，但在标危和高危疾病中均观察到积极作用。目前关于四联方案的OS获益超过VRd现行标准的III期数据还未出。在这一点上，谨慎的做法是四联方案仅限于适合移植的高危双打击或三打击骨髓瘤，除非有明确的OS数据证明，对于目前VRd三联方案治疗结局良好的标危患者，四联方案在增加长期成本和风险方面是合理。

多药联合方案：除上述方案外，其他选项包括含蒽环类药物的方案，如硼替佐米、多柔比星、地塞米松(PAD)或多药联合化疗方案如VDT-PACE（硼替佐米、地塞米松、沙利度胺、顺铂、多柔比星、环磷酰胺和依托泊苷）。这些方案对浆细胞白血病或多发性髓外浆细胞瘤等侵袭性疾病患者特别有用。

建议：

•适合ASCT的标危患者，作者倾向于VRd作为3-4个周期的初始治疗，随后进行ASCT和来那度胺维持治疗。对于耐受治疗且反应良好的患者，另一选择是VRd治疗8-12个周期，然后来那度胺维持治疗；在此类患者中，必须在VRd治疗的前3-4个周期后采集干细胞进行冷冻保存，首次复发时必须考虑ASCT。

•高危患者，尤其是双打击或三打击骨髓瘤患者，作者倾向于Dara-VRd作为3-4个周期的初始治疗，随后进行ASCT，然后用硼替佐米加来那度胺维持治疗。

•在患有严重合并疾病或治疗期间出现的神经病变的患者中，DRd（标危）和KRd（高危）是VRd的替代方案。

•疑似继发于轻链管型肾病的急性肾衰竭患者，更倾向于使用VCd或Dara-VCd作为初始治疗联合血浆置换（或使用高截留量滤器进行透析）。每日继续血浆置换直至血清游离轻链水平低于50 mg/dL，然后根据需要进行重复直至化疗完全起效。

•在浆细胞白血病或多发性髓外浆细胞瘤患者中，倾向于将VDT-PACE作为初始治疗，随后进行ASCT，然后使用含硼替佐米方案进行维持治疗。

•除非认为迫切需要快速控制疾病，否则大多数患者首选硼替佐米每周一次皮下给药作为初始治疗。

•大多数患者在初始治疗时首选地塞米松40 mg每周一次（低剂量地塞米松），除非迫切需要快速控制疾病。

不适合ASCT患者的初始治疗

在因年龄或其他合并症而不适合ASCT的新诊断多发性骨髓瘤患者中，初始治疗的主要选择是VRd和DRd，与适合ASCT的患者相似。尽管含美法仑的治疗方案已在这些患者中进行了广泛试验，但由于担心干细胞损伤以及继发性骨髓增生异常综合征和白血病而不推荐使用。在美国，是否适合移植并非通过严格的年龄临界值来确定，许多入组含美法仑的临床试验的患者被视为适合ASCT。

含硼替佐米方案：与Rd相比VRd具有生存获益，并且是不适合ASCT患者初始治疗的首选（表7），可给予VRd治疗约8-12个周期随后进行维持治疗。在主要由于后勤原因（例如由于需要胃肠外给药导致依从性问题）无法接受VRd初始治疗的患者中，可以考虑使用伊沙佐米代替硼替佐米。在虚弱的高龄患者中，应使用较低剂量的来那度胺，而地塞米松的起始剂量为20 mg每周一次，然后在前4-6个周期后尽可能减量，并在第一年后停药。

DRd方案： DRd最近已获批用于新诊断的骨髓瘤患者。一项国际多中心研究中，DRd组87例患者的30个月PFS高于Rd组，分别为70.6%和55.6%，P< 0.001。MRD阴性率也更优，分别为24.2%和7.3%，P< 0.001。DRd是VRd的替代方案，但与VRd（仅用于有限的持续时间）不同的是，DRd治疗需要所有3种药物治疗直至疾病进展，导致长期治疗方案更昂贵。

含烷化剂方案：仅在来那度胺治疗存在问题时，才考虑含美法仑的治疗方案；即使在这些情况下，也可以通过使用环磷酰胺代替美法仑来降低美法仑的风险，且研究表明这种替代不会改变疗效。因此，可以认为VCd方案是VMP方案的微小修改；这种改变的优点是不影响干细胞动员，且剂量更可预测。一项随机试验发现，在一项随机III期试验中，Dara-VMP  4药方案的PFS和OS优于VMP，但该试验无法确定第4种药物对诱导部分的作用。

建议：

•在标危患者中，作者更喜欢VRd作为约8-12个周期的初始治疗，随后来那度胺维持治疗。DRd是VRd的替代方案，但增加了长期三联治疗的成本和毒性。

•在高危患者中，作者倾向于VRd作为约8-12个周期的初始治疗，随后硼替佐米+来那度胺维持治疗。

造血干细胞移植

ASCT：ASCT可使多发性骨髓瘤的中位OS延长约12个月，随机试验也发现早期ASCT（诱导治疗4个周期后立刻移植）与延迟ASCT（复发时作为挽救治疗）的OS相似。IFM最近的一项试验在接受VRd治疗后接受来那度胺维持治疗的患者中对比了早期与延迟ASCT，患者随机接受VRd（3个周期）随后ASCT然后接受VRd巩固治疗（2个周期），或VRd×8个周期（保留ASCT用于复发）；两组均接受来那度胺维持治疗1年。结果早期ASCT有显著的PFS改善，但未转化为OS差异（表7）；延迟ASCT组的8年OS率为60%，而早期ASCT组为62%。因此标危MM患者考虑延迟ASCT是合理的。

串联（双次）ASCT的作用尚不清楚。在早期的随机试验中，两项研究中观察到OS改善，但其他研究未发现改善，而另外两项最新随机试验中获得的数据也不确定。在欧洲进行的一项试验中，在标危和高危患者中均观察到串联ASCT改善了PFS和OS。但到目前为止，BMT-CTN在美国对标危或高危多发性骨髓瘤进行的一项随机试验（BMT-CTN 0702）中尚未观察到生存获益。美国试验更可能反映了现代治疗背景下（很多新的挽救治疗选择可用）串联ASCT的价值。可考虑对首次移植后未完全缓解的特定高危患者进行串联ASCT，但不建议在临床试验环境之外进行常规串联ASCT。

移植后巩固治疗：巩固治疗是指在开始长期维持治疗之前，给予短期治疗，通常为2种或2种以上药物。BMT-CTN 0702试验有一组研究移植后巩固及来那度胺维持治疗与来那度胺单独维持治疗的获益，结果ASCT后给予额外周期的VRd化疗作为巩固治疗未产生显著获益。与早期试验不同，BMT-CTN 0702试验特别“分离“了巩固治疗的效果，因此较无法确定巩固治疗对PFS和OS的精确附加价值的试验更令人信服。因此不建议在ASCT后进行巩固治疗，患者应继续接受标准的低强度维持治疗。

异基因移植：异基因和非清髓性异基因移植在多发性骨髓瘤中的作用尚存在争议，其研究结果矛盾，且治疗相关死亡率(TRM)(10-20%)和GVHD率相当高。尽管异基因移植仍应是试验性的，但对于愿意接受高TRM和有机会获得更好的长期生存（但未经证实）的高危年轻患者，也可能是一个考虑选项。

建议：

•所有合格患者均应考虑ASCT。但在对治疗反应良好的标危患者中，如果在病程早期采集干细胞，ASCT可延迟至首次复发。

•除特定高危骨髓瘤患者外，不建议在临床试验之外进行串联ASCT

•异基因移植作为一线治疗应在试验性治疗的情况下。

维持治疗

ASCT后适合维持治疗。对于未ASCT治疗的患者，在完成8-12个周期的初始治疗后，也应考虑维持治疗。来那度胺是大多数患者维持治疗的标准治疗。在一项分析随机试验的META分析中，与安慰剂或无治疗相比，来那度胺维持治疗可显著改善PFS和OS。但来那度胺维持治疗与继发性癌症风险增加2-3倍相关，必须告知患者并进行监测。

来那度胺维持治疗对高危MM的影响尚不清楚。在一项META分析中高危患者亚组中未观察到显著的OS获益，但近期一项试验在高危患者中观察到获益。硼替佐米每2周1次给药可改善OS，尤其是del(17p)患者。对于高危患者，建议使用硼替佐米+来那度胺维持治疗。在无法获得或不耐受硼替佐米的患者中，伊沙佐米是一种合理的替代药物，在安慰剂对照随机试验中显示有获益。

基于SWOG试验的结果，未接受一线ASCT的患者在完成初始8-12个周期的三联治疗后，体能状态良好的患者中应考虑来那度胺维持治疗。

尽管目前已经确定了维持治疗的获益，但缺乏关于最佳持续时间的数据，且达雷妥尤单抗作为一线治疗一部分的作用也尚不清楚；此外还需要考虑长期无限期维持治疗的费用、毒性和不便，有许多患者期望停药间隔。

建议：

•建议ASCT后标危患者接受来那度胺维持治疗，以及未接受ASCT作为初始治疗一部分的标危患者在VRd治疗8-12个周期后接受来那度胺维持治疗。

•建议高危多发性骨髓瘤患者采用硼替佐米+来那度胺维持治疗

  复发性MM的治疗

几乎所有多发性骨髓瘤患者最终都会复发，且复发性多发性骨髓瘤的缓解持续时间随着每线方案而缩短；来那度胺和硼替佐米难治的复发性多发性骨髓瘤患者的中位PFS和OS较差，中位时间分别为5个月和9个月。复发时治疗方案的选择很复杂，受许多因素的影响，包括复发时间、既往治疗反应、复发的侵袭性和体能状态(合称TRAP)。如果患者之前从未接受过ASCT，或者首次ASCT缓解持续时间极佳（定义为维持治疗后缓解≥36个月），则应考虑ASCT。在药物治疗方面，应考虑至少含有两种患者未耐药新药的三联方案。复发性多发性骨髓瘤的治疗方法见图2。

多发性骨髓瘤治疗中使用的主要方案（包括复发性疾病）见表6。复发性多发性骨髓瘤治疗的最新进展，包括新的活性药物和主要随机试验的结果讨论如下（表8），但重要的是表8中列出的含来那度胺治疗方案主要在既往未暴露于来那度胺的患者人群中进行检测。相比之下，目前的临床实践通常包括接受来那度胺治疗的患者，且多是在接受含来那度胺治疗期间复发。对于来那度胺难治患者，选择之一是含泊马度胺方案。

含硼替佐米方案：适用于接受硼替佐米三联治疗一段时间，然后停止治疗的患者。这些患者如果是在停止所有治疗后保持一定缓解期后复发，则重新开始相同（或相似）的含硼替佐米三联治疗是合理的，并且具有较低的成本和风险。与新诊断的多发性骨髓瘤一样，VRd、VCd和VTd是复发性患者的有效治疗方案。

达雷妥尤单抗：达雷妥尤单抗对复发/难治性多发性骨髓瘤有效。在一项II期试验中，达雷妥尤单抗单药治疗既往接受过大量治疗的患者缓解率约为30%。FDA批准用于治疗复发性MM的联合方案包括DRd、DVd、DPd和DKd等（表8）。目前尚未对可用于复发性疾病的各种三联治疗进行头对头比较，但含达雷妥尤单抗方案似乎可最大程度地降低进展风险，因此根据可用性和成本考虑，可能是首次复发的首选治疗方案。达雷妥尤单抗还获批用于皮下给药，因此在给药方面具有更大的灵活性。

卡非佐米：一项随机试验显示KRd方案有效，是治疗复发性疾病的主要选择（表8）。在另一项随机试验中，卡非佐米+地塞米松与硼替佐米+地塞米松相比可改善复发性多发性骨髓瘤的PFS和OS，但使用的卡非佐米剂量(56 mg/m2)是标准剂量的两倍，与硼替佐米相比成本更高。卡非佐米通常以27 mg/m2的剂量每周两次给药（参见表6），但56-70 mg/m2的每周一次给药方案可能同样有效和安全，且更方便。卡非佐米的神经毒性风险低于硼替佐米，但小部分(5%)患者可能出现严重的心脏副作用。含卡非佐米的方案是复发时的重要选择，即使在含硼替佐米方案难治患者中疗效也较好。

泊马度胺：在复发/难治性多发性骨髓瘤中具有显著活性，即使在来那度胺治疗失败患者中也是如此。在来那度胺和硼替佐米难治患者中，泊马度胺+地塞米松(Pd)的缓解率约为30%。一项随机试验发现，对于多发性骨髓瘤其他治疗难治的患者，Pd优于大剂量地塞米松（表8）。含泊马度胺的三联治疗方案（如达雷妥尤单抗、泊马度胺、地塞米松[DPd]和卡非佐米、泊马度胺、地塞米松[KPd]）是来那度胺难治性患者复发时的重要治疗选择；对于虚弱患者和惰性复发患者，Pd双联方案也是合理选择。

Elotuzumab: Elotuzumab是一种靶向信号淋巴细胞活化分子F7(SLAMF7)的单抗体，但与达雷妥尤单抗不同，其不具有单药活性，但与Rd联合时显示协同疗效（表8）。Elotuzumab耐受性良好，已获批与Rd联合治疗既往接受过1-3种治疗的多发性骨髓瘤患者，但elotuzumab与泊马度胺联合用药可能比与来那度胺联合用药更有效。在来那度胺和一个蛋白酶体抑制剂难治患者中进行的一项随机试验发现，elotuzumab、泊马度胺、地塞米松(EPd)优于Pd；中位PFS分别为10.3和4.7个月，P= 0.008。

伊沙佐米：伊沙佐米在复发/难治性背景和新诊断的多发性骨髓瘤中均有活性，具有每周口服一次的优点，但与硼替佐米相比胃肠道不良事件更多而神经毒性风险较低。在复发性多发性骨髓瘤的随机对照试验中，发现与Rd相比，伊沙佐米、来那度胺、地塞米松(IRd)可改善PFS（表8）。

塞利尼索：一项II期试验发现口服塞利尼索+地塞米松在至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和达雷妥尤单抗难治的患者中的缓解率为26%。其主要副作用包括血小板减少、疲乏、恶心和厌食。FDA已加速批准Selinexor用于既往接受过至少4线治疗且对至少2种蛋白酶体抑制剂、至少2种免疫调节剂和1种抗CD38单抗耐药的复发/难治性骨髓瘤患者。在最近的一项随机试验中，塞利尼索（每周给药一次）联合硼替佐米和地塞米松(SVd)与硼替佐米和地塞米松(Vd)相比，可改善复发性多发性骨髓瘤患者的缓解率和PFS。

Istatuximab：Istatuximab已在复发/难治性多发性骨髓瘤中显示出前景。一项随机化试验中，isatuximab、泊马度胺、地塞米松(Isa-Pd)治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的PFS优于Pd；中位PFS分别为11.5个月、6.5个月，P= 0.001。Isatuximab与卡非佐米和地塞米松(Isa-Kd)联合治疗的疗效与DKd相似。总体而言，isatuximab是达雷妥尤单抗治疗骨髓瘤的合理替代方案，两种单克隆抗体之间的选择可基于患者的相对成本、用药途径和治疗方案。

多柔比星和脂质体多柔比星：蒽环类药物在多发性骨髓瘤中具有边际单药活性。一项III期随机试验发现，与单用硼替佐米相比，硼替佐米加聚乙二醇化脂质体阿霉素的中位疾病进展时间(TTP)更优，分别为9.3个月与6.5个月，P< 0.001；15个月时的OS也更优，分别为76%与65%，P= 0.03。但考虑到其他活性药物的可用性，多柔比星脂质体很少用于复发性多发性骨髓瘤。含阿霉素的方案（如PAD或VDT-PACE）可用于治疗对其他标准骨髓瘤药物难治的侵袭性多发性骨髓瘤患者。

维奈托克：尽管有较深的缓解和较好的PFS，但维奈托克在复发性骨髓瘤中的死亡率显著较高。因此被认为是试验性的，其使用应仅限于疾病复发且治疗选择有限的t(11；14)患者。

CAR-T细胞疗法：CAR-T细胞疗法是复发/难治性骨髓瘤患者令人兴奋的新免疫治疗选择。Idecabtagene vicleucel(ide-cel；bb2121)和ciltacabtagene autoleucel(cilta-cel)是靶向BCMA的两种单独的CAR-T产品，各自在II期试验中显示出显著的临床活性，并获得FDA加速批准，用于治疗既往4种或4种以上方案治疗失败的患者。在一项II期试验中接受治疗的128例复发/难治性骨髓瘤患者中，ide-cel的缓解率为73%，33%的患者≥CR；中位PFS为8.8个月；CRS的发生率为84%，其中5%为≥3级；18%观察到神经毒性，3%为3级。

cilta-cel同样在复发/难治性多发性骨髓瘤中显示出临床活性，并为治疗提供了额外的选择。在一项97例复发性难治性多发性骨髓瘤患者的研究中，总缓解率为97%，67%达到Scr；12个月PFS和OS分别为77%和89%;95%发生CRS，4%为3-4级；21%发生神经毒性，9%为3-4级。

Belantamab mafodotin: 在196例经3线或3线以上治疗失败的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中进行的II期研究中，33%的患者对治疗有反应；最常见的3-4级毒性为角膜病变，约25%，但不幸的是角膜病变的发生经常导致2次给药后治疗中断，因此限制了该治疗的疗效和可行性。

其他选择：尽管有多种选择，但大多数患者最终会对所有药物类别均难治，对于难治性多发性骨髓瘤的复发性疾病，需要考虑的其他选择包括使用含烷化剂治疗方案（如VCd），或在标准三联治疗方案（如VRd或KRd）的基础上加用单抗的四联治疗方案。其他选择包括含塞利尼索的治疗方案、含苯达莫司汀的治疗方案，如苯达莫司汀、来那度胺、地塞米松或苯达莫司汀、硼替佐米、地塞米松。对于具有合适供者的年轻高危患者，异基因移植也是一种选择。

新兴选择：有几种研究方法很有前景，其中最有希望的双特异性抗体。双特异性抗体具有双重特异性，使其能够同时与浆细胞和T细胞结合。大多数双特异性抗体(teclistamab、elranatamab、TNB-383B、AMG-701、REGN 5458)目前靶向浆细胞上的BCMA抗原和T细胞上的CD3。然而，有两种靶向浆细胞上的不同抗原，为BCMA靶向方法已经失败的患者提供了重要选择。Cevostamab是一种双特异性抗体，靶向在浆细胞上表达的Fc受体样蛋白5(FcRH5)和T细胞上的CD3。Talquetamab靶向作用于浆细胞上的人G蛋白偶联受体家族C组5成员D(GPRC5D)和T细胞上的CD3。

Iberdomide是一种具有抗肿瘤和免疫调节特性的cereblon E3连接酶调节剂，已在复发性难治性骨髓瘤中显示出单药活性，缓解率约为30%。另一种开发中的有前景的药物是modakafusp Alpha(TAK-573)，一种首创的免疫细胞因子，旨在将干扰素α-2b(IFNα2b)递送至CD38阳性骨髓瘤细胞，它由两个减毒IFNα2b分子组成，基因融合到人源化抗CD38单克隆抗体上。

建议：

•对于适合ASCT的患者，如果之前从未接受过移植，或者如果首次ASCT后缓解时间较长，则应考虑在首次复发时ASCT作为挽救治疗。

•如果在停止治疗后超过6个月复发，则可以尽可能重新启动最初成功控制多发性骨髓瘤的初始治疗方案。

•首次复发时，对于未对来那度胺难治的患者，首选方案是DRd。如果患者对CD38单抗难治，可选择KRd。

•首次复发时，对于来那度胺难治的患者，首选方案是DKd或Isa-Kd，替代方案是DPd或Isa-Pd。如果患者对CD38单抗难治，可选KCd或KPd。

•在第二次或更多次复发时，改用含至少2种未难治的新药的三联方案。

•对于多次复发和常规方案难治患者，需要考虑的其他选择包括CAR-T或双特异性抗体、含烷化剂方案（如VCd或KCd）、美法仑静脉给药、苯达莫司汀为基础的治疗方案、多药化疗方案，有合适供者年轻高危患者异基因移植，以及t(11；14)患者维奈托克。

•对于浆细胞白血病或髓外浆细胞瘤这样侵袭型更强的复发，通常需要含蒽环类的多药方案，如VDT-PACE。

•复发性多发性骨髓瘤的治疗持续时间尚未得到很好的解决，在一些方案中，如使用肠外蛋白酶体抑制剂的方案，一旦达到稳定平台期后停止治疗可能是合理的，以最大限度地降低严重毒性风险。

   支持治疗

建议所有患者给予唑来膦酸或帕米膦酸盐。与每月一次给药相比，每3-4个月一次的较低强度给药方案可提供相似的保护，且副作用较小。地诺单抗是一种靶向RANKL的高亲和力单克隆抗体，是一种替代药物，尤其是在严重肾功能不全患者中。当地诺单抗因任何原因停药时，应考虑给予双膦酸盐以避免破骨细胞活性反弹。

IMWG最近提供了骨髓瘤感染的预防和管理指南。骨髓瘤患者对COVID疫苗应答不足，需要按照建议进行加强免疫。应考虑在初始治疗的前2～3个月预防性使用左氧氟沙星，以降低严重感染的风险。对于所有接受长期类固醇或抗CD38单抗治疗的患者，还应考虑长期使用甲氧苄氨嘧啶磺胺甲恶唑或替代药物预防耶氏肺孢子菌肺炎。对于接受蛋白酶体抑制剂、抗CD38单抗或elotuzumab的患者，应常规给予阿昔洛韦或伐昔洛韦预防带状疱疹。接受达雷妥尤单抗治疗的低丙种球蛋白血症患者如果频繁发生呼吸道感染，应考虑静脉注射免疫球蛋白。

 冒烟型骨髓瘤

SMM是临床上位于MGUS和多发性骨髓瘤之间的一个阶段，由一组异质性患者组成，其中部分患者患有尚无骨髓瘤定义事件（MDE），部分患者患有癌前MGUS。SMM患者前5年的进展风险约为每年10%，后5年为每年3%，此后为每年1%。根据新的IMWG标准，进展风险最高（超高危）的患者现在被重新分类为多发性骨髓瘤。在SMM的当前定义内（表1）有两组患者：高危（前2年每年进展风险为25%）和低危（每年进展风险约为5%）。高危SMM的风险因素见表9，存在2-3个因素与中位TTP约2年发展至多发性骨髓瘤相关，视为高危SMM（Mayo 2018标准）。

MM的早期研究未显示预防干预的优势，但受到缺乏效力、安全有效药物和风险适应策略的限制。在西班牙进行的一项随机试验发现，与观察组相比，Rd组高危SMM患者的PFS和OS显著延长。最近的一项ECOG随机试验提供了额外的证实，并发现来那度胺早期治疗可延长高危SMM患者至终末器官损害的时间。基于这两项试验，新诊断的高危SMM患者应考虑接受来那度胺或来那度胺加地塞米松的早期干预。一项正在进行的ECOG随机试验正在检验标准骨髓瘤三联治疗(DRd)是否优于来那度胺+地塞米松预防性双联治疗。

建议：

•建议新诊断的高危SMM患者给予来那度胺或来那度胺+地塞米松。所有其他患者均应在不治疗的情况下进行观察。

参考文献

S Vincent Rajkumar.Multiple Myeloma: 2022 update on Diagnosis, Risk-stratification and Management.Am J Hematol . 2022 May 12. doi: 10.1002/ajh.26590.