学术前沿：代谢相关脂肪性肝病肝外并发症研究进展与现状

虽然MAFLD在人群中占相当大的比例, 但只有少数进展为晚期肝病或肝相关疾病招致死亡. 事实上, MAFLD患者死亡的主要原因是心血管疾病, 其次是肝外恶性肿瘤, 然后是肝相关死亡[9].

最近, 进一步的证据关注了与代谢疾病无关的病理相关性, 也包括了广泛的全身性病变, 如甲状腺功能减退、牛皮癣、男性性功能障碍、牙周炎和尿石症. 因此, 临床医生应学会筛选和开始治疗这些肝外表现, 以提供适当的多学科评估和严格监测的需要[10].

由此可见尽管人们对MAFLD的肝外表现有了一定的认识, 但缺乏多学科协作和系统研究, 尚且还有许多问题尚不明确, 因此, 还有很长的路要走, 今后应从病理生理学、分子生物学、免疫学、病理学、临床诊断与治疗等多个学科、多个方面有组织的进行深入研究.

CVD是MAFLD患者死亡的主要原因, 通常表现为经典的CVD危险因素, 包括胰岛素抵抗、高血压、动脉粥样硬化性血脂异常和肥胖[11]. 除了这些共同的心血管疾病危险因素和MAFLD相关外, MAFLD患者的证据还确定了许多非传统和新兴的心血管疾病的危险因素,包括促炎细胞因子(lL-6, PCR, TNF-α)、促凝血的因素(纤维蛋白原、纤溶酶原, 血管粘附分子)和高尿酸血症[12,13].

血清L-γ-谷氨酰基转移酶(L-γ-glutamyl transferas glutamyl, γ-GGT)水平是MAFLD的主要标志物之一, 即使在心血管风险较低或中等的患者中, 它也与心血管疾病和中风相关. 事实上, γ-GGT已从动脉粥样硬化斑块中分离出来, 它似乎通过诱导氧化应激而直接促进动脉粥样硬化病变的进展[14].

最近的一项荟萃分析的16个研究共有34043名成年个体表现出更高的心血管疾病风险事件. 在一个平均6.9年的随访期间MAFLD患者控制相比,用随机效应发现有总比值比(或1.64)和2.58更严重的MAFLD病例发生[15].

此外, 在CVD死亡率方面, 一项平均随访26.4年的229例经活检证实的MAFLD患者的研究显示, 与参考人群相比, CVD和肝脏相关疾病的死亡风险更高[16]. 最后, 在最近的一项针对458名患者的多国研究中, 有报道称, 与肝硬化患者相比, 具有桥接性纤维化的MAFLD患者的CVD死亡率更高, 而肝硬化患者的主要死亡原因是与肝脏相关的事件[17].

在CVD事件方面, 流行病学研究指出, MAFLD与心血管事件的风险之间存在关联. 在一项对17350名没有已知肝脏疾病或大量饮酒的受试者的研究中, 超声检测到MAFLD与使用弗雷明汉风险(framingham risk, FRS)评分估计的10年CVD风险升高相关, 与经典的危险因素和代谢综合征(metabolic syndrome, MetS)的其他组成部分无关. 在对年龄、性别、BMI、腰围和MetS的个体组成进行控制后, MAFLD的优势比(OR)为1.35 (95%CI, 1.10比1.65), 在多变量模型中, FRS>为20%, 10年CVD风险增加1.35 (95%CI, 1.10比1.65)[18]. 最近的一项荟萃分析(包括34043名成年人)显示, 在中位6.9年的随访期间, MAFLD显著增加了致命和/或非致命CVD事件的风险, 随机效应为1.64 (95%CI, 1.26至3.75). 更严重的MAFLD也更有可能发展致命和非致命的CVD事件(OR, 2.58;95%CI, 从1.78到3.75).

综上所述, MAFLD患者患CVD的风险很高, 包括颈动脉和冠状动脉粥样硬化, 这超出了经典心血管危险因素、内脏肥胖和MetS的解释范围. 因此MAFLD患者应进行仔细的心血管监测. 此外, 那些有更严重形式的MAFLD需要特别注意, 以改善他们的CVD死亡的高风险.

除了越来越多的证据表明MAFLD对冠状动脉粥样硬化的不良影响外, 这种多器官疾病似乎会影响心脏的所有其他解剖结构, 从而增加了心肌病、心脏瓣膜钙化和心律失常的风险[19].

几个小研究显示MAFLD之间的显著相关性和舒张功能受损或左心室结构和异常,在最近的一项横断面研究2713名中年无症状的成年人,研究发现MAFLD是亚临床心肌重构和功能障碍密切相关[20]. 在最近的一项对308例MAFLD患者的病例对照研究中, 肝纤维化[经瞬时弹性成像(transient elastography, TE)]评估和[脂肪变性经受控衰减参数(controlled attenuation parameter, CAP)]评估, 结果发现与较大的左房容积、左室舒张功能障碍和较低的心肌葡萄糖摄入[经氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层成像(FDG-PET)]评估呈独立相关[21]. 同样, 其他经活检证实的MAFLD患者的研究报道了心肌功能障碍与MAFLD组织学严重程度之间的分级关系, 这表明, 由于心肌的改变早于肝硬化的发生很长一段时间, 心肌的改变可能不是门脉高压发生的直接后果[22,23]. 随后, 在一项对1058例平均随访3年的心力衰竭患者的研究中, MAFLD的严重程度(通过纤维组织活检-4评分)与左室舒张功能障碍、更大的心房容积和更高的全因死亡率呈独立相关[24]. 一些研究强调, 代谢脂肪性肝病与主动脉瓣硬化和二尖瓣环钙化之间的关系独立于多种心脏代谢危险因素, 这种情况与不良心血管结局和心律失常相关[25].

房颤(atrial fibrillation, AF)是最常见的持续性心律失常, 一些大队列研究一致证明MAFLD与AF发生率增加的风险呈独立相关[26]. 在MAFLD患者被报道队列研究的702例T2DM, AF的风险增加3.04倍. 在随后的前瞻性研究调查人员在一群T2DM病人随访10年, MAFLD与AF的发病率的危险增加4倍[27]. 在同样的问题上, 最近对5项队列研究的荟萃分析(共238129名参与者)显示, AF的患病率和发病率几乎增加了2倍[28].

Chang等[29]最近进行了一项横断面研究, 评估了105328名受试者的酒精和代谢相关病因的冠状动脉钙化(coronary artery calcium, CAC)评分与脂肪性肝病的相关性. 研究表明, 酒精性肝病和MAFLD与CAC评分升高有关. 此外, 他们还发现, 即使在控制了传统的CV危险因素、MetS和C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)后, 胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)指数也被证明是一个稳健和独立的CAC评分预测因子.

Wolff等[30]评估了基于人群的Rotterdam研究中的2351名受试者, 并证明肝脂肪的比例增加与心外膜脂肪厚度(epicardial fat thicknee, EFT)和CAC的增加相关, 独立于传统的CV危险因素. 另一方面, Kim等[31]对2277名参与心脏代谢反应、EFT和亚临床动脉粥样硬化的相关性, 结果也发现EFT的增加和MAFLD的存在都与冠状动脉钙化有关.

另一项Jung等[32]旨在研究1218名受试者肝脂肪和血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)与CAC的关系的横断面研究. 结果提示同时伴有肝脂肪变性和ALT升高的受试者被发现与较高的CAC评分相关. 有报告称, 在MAFLD患者中, 较高的CAC评分与使用瞬时弹性成像评估的肝硬度值独立相关. MAFLD患者CAC、高血压、主动脉瓣硬化、舒张功能障碍、动脉粥样硬化斑块和颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness, CIMT)增加的发生率高于非MAFLD患者[33]. Perera等[34]注意到46.7%的急性冠状动脉综合征患者存在MAFLD.

CIMT与MAFLD、亚临床动脉粥样硬化、心肌梗死和卒中独立相关. Kim等[35]研究了脂肪性肝病(fatty liver disease, FLD)中动脉粥样硬化疾病与性别差异的关系, 得出结论: 男性FLD、颈动脉斑块的患病率高于女性. IR可能是女性代谢异常和亚临床动脉粥样硬化的介质. Li等[36]最近对1007名绝经后妇女进行了一项研究. 据报道, MAFLD与绝经后妇女动脉僵硬风险增高相关, 而与是否存在MetS无关. 使用磁共振波谱和肝坏死炎症标记物血清细胞角蛋白-18评估的MAFLD严重程度改善与CIMT进展减少相关.

目前大多数研究报告MAFLD与左室功能和结构改变相关, 即使在校正了常见的CV代谢危险因素后仍有显著相关性. 在非病态肥胖、高血压和糖尿病的MAFLD患者中, 即存在轻度左室几何结构改变和左室舒张功能障碍的早期特征. 同时发现无症状MAFLD患者中也有亚临床心功能不全. 有报告称肝脂肪的量与舒张功能障碍和IR之间存在强烈的正相关, 这是研究中发现的与MAFLD相关的唯一独立参数. Petta等[37]对147例经活检证实的MAFLD患者进行了评估肝纤维化和心脏并发症严重程度进行的研究. 报道了几种心脏结构的改变, 如舒张后壁厚度、左室质量、相对壁厚度、左房容积以及左室舒张功能障碍、射血分数、下侧组织多普勒成像、舒张早期二尖瓣环的速度峰值(E'值)和重力血流峰值比率, 由心房收缩引起的舒张早期(E波)至舒张晚期(A波)的峰值流速(E/A比值)均与严重肝纤维化有关. 通过评价冠状动脉微血管循环的完整性后得出结论, 与健康对照组相比, 即使在校正了肥胖、传统CV危险因素和MetS之后MAFLD患者的冠状动脉血流储备(coronary flow reserve, CFR)仍较低. Oğuz等[38]进行横断面研究, 得出结论: MAFLD患者的心外膜脂肪厚度(EFT)和骨保护素水平升高, 而使主动脉血流传播速度降低. 另一项研究涉及868名受试者, 来自Baragetti等[39]进行的PLIC研究, 据报道, 肝脂肪变性和EFT与心外斑块的发病率增加有关.

MAFLD加速动脉粥样硬化的发生和发展. 冠状动脉钙化(CAC)是动脉粥样硬化负荷的替代指标, 也是CHD风险的独立指标. 一份研究分析了10153名接受腹部超声检查评估脂肪肝和心脏CT CAC评分的职业人群的数据. 脂肪肝与CAC评分>0相关, 与所有MetS特征无关(OR = 1.21; 95%CI: 1.01-1.45)[40]. 超声诊断的肝脂肪变性与电子束断层扫描量化的CAC呈正相关. 肝脂肪变性患者中CAC的患病率较高(52% vs 37%, P = 0.001). 另一项研究包括2424名年轻人冠状动脉风险发展研究的参与者. 本研究使用CT来量化肝脏脂肪、CAC和腹主动脉钙化(calcification of abdominal aorta, AAC). MAFLD患者CAC (37.9% vs 26.0%, P