多巴胺及其受体在中枢神经系统的作用研究进展

多巴胺(dopamine，DA)属于儿茶酚胺类神经递质，在中枢神经系统中发挥重要的生物学作用，很多实验证实DA及其受体与人体的多种疾病密切相关，如：帕金森病、精神分裂症、药物依赖与成瘾、肝性脑病、学习记忆能力障碍、肌张力障碍、高血压等疾病密切相关。DA通过其受体在中枢神经系统参与多种生理功能的调节。在本文中，笔者拟将DA及其受体在中枢神经系统的分布和功能作一简要综述，为进一步研究中枢神经系统性疾病奠定基础。

大脑内的多巴胺(dopamine, DA)能神经元主要集中在中脑的黑质致密区(substantria nigra pars compacta, SNc)、腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA)、下丘脑和脑室周围。DA是中枢神经系统(central nervous system, CNS)内含量最多的单胺类递质，VTA的DA能神经元投射到伏隔核(nucleus accumbens, NAc)和前额叶皮层(prefrontal cortex，PFC)，构成中脑-边缘系统-前额叶皮质通路；同时PFC的γ-氨基丁酸能神经纤维投射到VTA，调节VTA内DA能神经元的兴奋性，形成VTA -PFC-VTA环路。VTA -前额叶皮质-中脑腹侧被盖区环路参与调节睡眠与觉醒的过程，同时对认知功能、学习和记忆强化、奖赏和饮食以及睡眠与觉醒等多种生理学功能[1, 2]。DA能神经元主要分布于SNc和VTA，它们的投射分别组成两个功能不同的通路。黑质-纹状体通路(Nigrostriatal pathway)，由黑质发出轴突投向新纹状体，主要参与对运动的调控；中脑-边缘系统通路(Mesolimbic pathway)，由VTA发出轴突投向旧纹状体(即伏隔核)、杏仁核，内侧前额叶、海马等脑区，参与对奖赏、情绪和记忆的调控。在离体或在体的实验研究过程中，DA参与海马、新皮质和纹状体等脑区中长时程增强(long-term potentiation, LTP)的形成和维持。虽然SNc以及相邻的VTA，和包含有A10、A9和A8组多巴胺能神经元投射纤维，但是DA神经元特异性起源和神经分布的密度是不同的[3]。

DA发挥其生理、病理等方面的作用是由其特异受体介导的。DA受体与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)与α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)受体不同，它不是离子通道，而是通过G蛋白耦联，DA受体在类型上属于G蛋白耦联受体家族。根据其药理学特征和信号转导通路的不同，可将所有的DA受体分为D1样的DA受体(D1和D5, 兴奋时激活腺苷酸环化酶)和D2样的DA受体(D2，D3，和D4，兴奋时抑制腺苷酸环化酶)，而D2受体有29个氨基酸序列插入第三个胞内环内，即可产生：D2L和D2S亚型。最近有研究报道DA受体存在着新的亚型，在药理学上分型该受体属于D1亚型受体，但其发挥生物学效应路径与D1受体存在差异，这种新型的D1受体能够被阻断剂SCH23390所阻断，这种新型受体在前额皮层、海马、纹状体表达丰富，被称为磷脂酰肌醇耦联D1多巴胺受体(PI-linked D1 dopamine receptor)[4]。

很多实验证明，工作记忆障碍在精神分裂症、儿童多动症、帕金森等疾病中均有所体现。在临床上像这种记忆的损害经常被忽视或被这些疾病的其他症状所掩盖[5]。很多学者认为，在中枢神经递质系统中DA与学习记忆存在着密切的关系，DA与上述疾病存在一定的关系，尤其与这些疾病的行为能力损伤更为密切[6]。

脑内DA是调节人们的躯体运动、精神活动以及精神依赖的重要递质。它的作用可通过相关神经环路的DA受体、DA转运体出现不同的作用。在药理学研究过程中发现：D1-4受体，对其进行行为学测试可证明DA确实存在这些亚型的受体；野生型小鼠与基因突变的小鼠在行为学的测试中差异并不明显，这些研究结果与药理学研究恰恰相反，表明DA与其受体之间存在着复杂的联系，尤其在训练运动过程中。运动功能损害在D2受体基因敲除的小鼠中表现的更加显著，如运动不协调、运动减少以及被迫运动逃避不能等，当给予D3受体激动剂或拮抗剂时小鼠表现运动过速或运动过缓，这与D3受体基因突变小鼠的表现基本一致，D4受体基因突变小鼠在运动过程中也表现出不同的损伤[7]。

中脑边缘DA能系统(Mesocortico limbic dopaminergic system，简称MLDS)在奖赏中发挥着重要的作用。中枢神经系统(CNS)中奖赏系统主要存在于杏仁核、弓状核、VTA、伏隔核、中脑导水管周围灰质等不同部位。奖赏系统与情绪、学习和记忆功能存在密切关系，主要存在于海马、纹状体、前额叶皮层等不同的脑区。奖赏系统是由中脑VTA的DA能神经元发出，与内侧前脑束并行投射到伏隔核，最后投射到前额叶内侧区扣带回，最后形成奖赏系统的轴心，即VTA-NAc-PFC。这也就形成了奖赏CNS的神经解剖学基础，这些脑区释放不同的神经递质如：DA、5-羟色胺、谷氨酸、天冬氨酸、γ-氨基丁酸等神经递质来调节奖赏的过程。在奖赏系统中MLDS是通过激活不同的通路而完成的[8]。

DA是中枢神经系统内与学习记忆及相关认知过程活动中重要的神经递质之一。DA可以影响学习记忆，有研究表明，在可视平台实验中给予多巴胺D1受体阻断剂，可显著延长逃避潜伏期，降低游泳速度以及减少穿越原站台的次数，而且高剂量的多巴胺D2体阻断剂--舒必利可损害大鼠隐匿平台的空间定位航行能力，但对可视平台的学习和游泳速度没有影响。DA能系统对抑制性回避学习记忆的实验中，研究发现给予去甲肾上腺素受体激动剂不能改变预先在侧脑室内注射DA受体激动剂(D-amphetamine)引起的抑制性回避学习的遗忘效应。DA的释放与海马空间学习记忆机制密切相关，DA能系统对成年大鼠的空间学习和记忆能力有重要的影响，新生大鼠的DA能系统用化学方法损毁后，T迷宫检测大鼠在发育成熟过程中工作记忆和参考记忆均出现明显损害。强直电刺激海马CA1区在D1受体基因敲除小鼠的实验中发现LTP完全消失，小鼠的空间学习记忆能力明显受到损害[9]。D3受体基因敲除小鼠学习记忆能力没有明显改变，而D1基因缺陷小鼠的空间学习记忆功能却受到了明显的损害。与此相一致，应用D1受体阻断剂安定剂氟哌啶醇能产生同样的阻断作用，导致猴子的工作记忆明显受损，这种损害可被D1受体激动剂ABT431短暂的改变[10]。

近年来，DA在认知、学习和记忆中的作用引起了广泛的关注。通过以DA为神经递质的途径来研究其对突触可塑性的影响，发现DA通过其信号转导通路及DA受体的激活来修饰相关脑区中学习记忆痕迹的修复。在过去很长一段时间里人们认为DA能纤维以及DA递质在海马内并不存在，存在的可能只是去甲肾上腺素的前体物质，现研究证实，有DA能神经纤维及其受体分布在海马中，且主要分布于海马腹外侧区。在海马内通过药理学方法研究证实其存在多巴胺D1和D2受体，且以D1受体为主。也有研究表明，学习记忆以及认知功能障碍与DA递质活动异常有关[11]。

DA除了在调节运动、感情、认知和激素分泌等方面具有重要生理作用，还参与了多种神经失调的发生。中脑-边缘叶DA系统(伏隔核、嗅结节、杏仁核、膈区等)主要调控情绪，中脑-大脑皮质前额叶DA系统主要参与学习、记忆和认知功能。精神分裂症的病因是脑区的DA功能紊乱，即PFC的D1功能低下，而皮质下结构的D2功能亢进。此外，VTA-边缘叶DA系统与药物成瘾有密切关系，其中伏隔核是参与动物“奖赏活动”重要部位，亦是各种药物滥用成瘾性的共同通路。在CNS中DA神经元选择性、退行性病变是引起老年人帕金森的主要病因，以前额叶皮层和皮质下结构为代表的脑区，其DA能系统的失调成为精神分裂症病因的重要假说，伏隔核的DA能系统是阿片类和其他毒品成瘾的最后通路[12]。

很多实验证实，DA发挥其生物学作用是通过其受体进一步信号转导完成的。但目前，对动物学习记忆的行为学研究中，大多数是利用DA受体激动剂或阻断剂来完成的，在体内体外研究中DA终端和在蛋白质水平的研究很少，而且很难分辨是哪种受体或其亚型参与了相关的学习记忆。今后的研究中应把细胞生物学和分子生物结合在动物行为学中，共同研究其具体机制，进一步探讨DA能神经元在与学习记忆相关的脑区的具体作用。