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2024-07-13 04:24| 来源: 网络整理| 查看: 265

Rx医保乙类美罗华（利妥昔单抗注射液）

Rituximab Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2006年10月13日|修改日期：2023年5月13日

警告：致命性输液反应，严重的皮肤粘膜反应，乙型肝炎病毒再激活和进行性多灶性白质脑病。输液反应注射美罗华可能导致严重的输液反应，包括致命性反应。注射美罗华后24小时内曾发生死亡事件。大约80%的致命性输液反应与首次输注有关。应对患者进行密切监测。发生严重反应者应停止美罗华输液并对3或4级的输液反应提供药物治疗（请参阅【注意事项】和【不良反应】）。严重的皮肤反应接受美罗华治疗的患者可能发生严重，包括致命性皮肤反应（请参阅【注意事项】和【不良反应】）。乙型肝炎病毒（HBV）再激活接受美罗华治疗的患者可能发生乙型肝炎病毒再激活，在某些情况下导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡。治疗开始前应对患者进行乙肝病毒的筛选，治疗期间和治疗后进行监测。当出现乙型肝炎病毒再激活时应停止美罗华及伴随药物的治疗（请参阅【注意事项】）。进行性多灶性白质脑病（PML）在接受美罗华治疗的患者中可能发生致命性PML（请参阅【注意事项】和【不良反应】）。成份本品主要活性成分为重组利妥昔单抗

辅料包括枸橼酸钠，聚山梨醇酯 80，氯化钠和注射用水。规格100 mg/10 mL；500 mg/5 mL适应症

本品适用于：非霍奇...登录

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用法和使用说明每次...登录

禁忌已知对本药的任何辅料和鼠蛋白过敏的患者禁用美罗华。注意事项

为了提高生物医药产品...登录

药理作用利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原 CD20 结合。CD20 抗原位于前 B 和成熟 B 淋巴细胞表面，利妥昔单抗与 B 细胞上的 CD20 抗原结合后，启动免疫反应介导 B 细胞溶解。B 细胞溶解的机制可能包括：补体依赖的细胞毒作用（CDC），抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。B 细胞被认为在类风湿性关节炎（RA）及其相关慢性滑膜炎的发病机制中起作用。在此理论下，B 细胞可能在自身免疫/炎症过程的多个位点起作用，包括通过产生类风湿因子（RF）和其他自身抗体、抗原呈递、T 细胞活化和/或产生促炎细胞因子。药代动力学非霍奇金淋巴瘤

298 例接受单剂或多剂美罗华、单药或与 CHOP 联合治疗的 NHL 患者的群体药代动力学分析结果显示，非特异性清除率（CL1）、可能受 B 细胞或肿瘤负荷影响的特异性清除率（CL2）以及中央室分布容积（V1）的典型人群估计值分别为 0.14L/day、0.59L/day 和 2.7L。美罗华的中位终末消除半衰期估计值为 22 天（范围：6.1 天至 52 天）。161 例接受 375 mg/m2静脉输注 4 周的患者数据显示，患者基线 CD19 阳性细胞计数和可测量肿瘤病灶大小会一定程度影响美罗华的 CL2变化。CD-19 阳性细胞计数高或肿瘤病灶多的患者 CL2较高。但是，在对 CD-19 阳性细胞计数和肿瘤病灶大小进行校正后，CL2的个体差异仍然较大。V1值随 BSA 和 CHOP 治疗方案发生变化。受 BSA 范围（1.53 至 2.32m2）以及伴随的 CHOP 治疗方案影响的 V1变异（27.1% 和 19.0%）相对较小。年龄、性别、种族和 WHO 体能状况对美罗华的药代动力学参数没有影响。该分析结果显示按照任一检验协变量调整美罗华剂量并未明显减低其药代动力学变异性。203 例首次接受美罗华治疗的 NHL 患者，接受美罗华 375 mg/m2每周静脉输注给药，连续 4 周。第 4 次输注后的平均 Cmax为 486µg/mL（范围 77.5 至 996.6µg/mL）。美罗华的峰谷血清水平与血液 CD-19 阳性 B 细胞计数和肿瘤负荷基线值负相关。和无缓解者相比，缓解患者的中位稳定状态血清水平相对较高。国际的工作分类法（IWF）的 B、C 和 D 亚型患者的血清水平高于 A 亚型者。在完成末次治疗后 3-6 个月时，仍可在患者血清中检测到美罗华。

37 例 NHL 患者接受美罗华 375 mg/m2每周静脉输注，共 8 周。平均 Cmax值随着美罗华连续输注而增加，平均 Cmax值从首次输注美罗华后的平均 243µg/mL（范围：16–582µg/mL）上升到第八周的 550µg/mL（范围：171-1177µg/mL）。6 次 375 mg/m2美罗华联合 6 个疗程 CHOP 方案化疗，美罗华药代动力学特征与美罗华单药相似。慢性淋巴细胞白血病

经静脉输注给予美罗华，第 1 疗程剂量为 375 mg/m2，后续每个疗程剂量增加至 500 mg/m2，同时与氟达拉滨和环磷酰胺联合治疗 CLL 患者，共给予 6 个疗程。以 500 mg/m2剂量第 5 次输注后，Cmax平均值（n = 15）为 408 μg/mL（范围：97-764 μg/mL）。临床试验国外临床研究

非霍奇金淋巴瘤

美罗华单药治疗

初始治疗，每周一次，连续四周

在一项关键的研究中，166 位复发或难治的低级别滤泡性非霍奇金淋巴瘤接受美罗华治疗，375 mg/m2BSA 静脉给药，每周静脉滴注一次，共 4 次。在目标人群中的总体缓解率为 48%（CI95%：41%-56%），包括 6% 的完全缓解和 42% 的部分缓解率。缓解患者的中位进展时间为 13.0 个月。在多变量分析中，国际工作分类法（IWF）中 B、C 及 D 组织学亚型患者的总体缓解率（ORR）高于 IWFA 亚型患者（58%vs12%），最大病灶最大直径＜ 5 cm 的患者总体缓解率高于最大病灶最大直径＞ 7 cm 患者（53%vs38%），对化疗敏感的复发患者总体缓解率高于对化疗耐药的复发患者（定义为反应期小于 3 个月）（50%vs22%）。经自体骨髓移植治疗过的患者的总体缓解率为 78%（未移植者 43%）。年龄、性别、淋巴瘤等级、初诊、是否高肿瘤负荷、正常的或升高的 LDH、节外病变对美罗华的应答率均没有统计意义上的影响（Fisher 检验）。应答率与骨髓侵犯之间在统计学上具有显著相关性。发生骨髓侵犯的患者中应答率为 40%，与之相比，没有骨髓侵犯的患者中应答率为 59%（p = 0.0186）。但是逐步 logistic 回归分析的结果不支持这一发现，根据逐步 logistic 回归分析，被判定为预后因素的因素如下：组织学分型、基线时 bcl-2 阳性、对最近的化疗产生耐药性以及巨块病变。初始治疗，每周一次，共 8 周

在一个多中心单组研究中，37 位复发或耐药的低级别或滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者接受美罗华治疗，375 mg/m2BSA 静脉给药，每周静滴注一次，共 8 周。患者的总体缓解率为 57%（CI95%：41%-73%；CR：14%；PR：43%）。缓解患者的中位进展时间为 19.4 个月（范围：5.3-38.9 个月）。初始治疗，高肿瘤负荷，每周一次，共 4 周

三个研究的汇总数据显示，39 位高肿瘤负荷复发或耐药的低级别或滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者接受美罗华治疗，375 mg/m2BSA 静脉给药，每周静滴注一次，共 4 周。患者的总体缓解率为 36%（CI95%：21%-51%；CR：3%；PR：33%）。缓解患者的中位进展时间为 9.6 个月（范围：4.5-26.8 个月）。再治疗，每周一次，共 4 周

在一个多中心单组研究中，58 位对先前的美罗华治疗产生目标临床应答的复发或耐药的低级别或滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者再次接受美罗华治疗，375 mg/m2BSA 静脉给药，每周静滴注一次，共 4 周。在入组到研究之前，这些患者中的三位曾经接受过两个疗程的美罗华治疗，因此研究中给予第三疗程治疗。研究中两位患者再治疗两次。对于研究中的 60 例再治疗，患者的总体缓解率为 38%（CI95%：26%-51%；CR：10%；PR：28%）。缓解患者的中位进展时间为 17.8 个月（范围：5.4-26.6 个月）。与美罗华先前治疗的进展时间相比，此结果更有利（12.4 个月）。美罗华联合化疗方案的初始治疗

初始治疗

在一次开放标记的随机试验中，共有 322 例先前未接受治疗的低级别滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者，随机接受 CVP 化疗（环磷酰胺 750 mg/m2，长春新碱 1.4 mg/m2并在第 1 天达最大量 2 mg，在第 1 至第 5 天给予强的松龙 40 mg/m2/天），每 3 周一次，持续 8 个周期，或接受美罗华 375 mg/m2BSA 结合 CVP（R-CVP）方案治疗。在各治疗周期的第一天给予美罗华。共 321 例患者（162 例接受 R-CVP，159 例接受 CVP）接受治疗，并进行疗效分析。中位随访时间是 53 个月。对于主要研究终点，R-CVP 获得的效果明显好于 CVP（中位治疗失败时间为 27 个月 vs7 个月，p＜0.0001，log-rank 检验）。具有肿瘤缓解（CR、Cru、PR）的患者比例 R-CVP 组（80.9%）显著高于 CVP 组（57.2%）。接受 R-CVP 方案组（33.6 个月）疾病进展或死亡的时间较 CVP 组（14.7 个月）明显延长（p＜0.0001，log-rank 检验）。R-CVP 组的中位治疗反应期是 37.7 个月，而在 CVP 组为 13.5 个月（p＜0.0001，log-rank 检验）。两个组对于整体生存率反应出的差异显示出了较大的临床获益（p = 0.029，中心分层的 log-rank 检验）：随访 53 个月时 R-CVP 组的生存率为 80.9%vsCVP 组为 71.1%。平均 42 个月随访后对主要终点和所有次要终点进行的分析表明使用 R-CVP 化疗优于 CVP（表 3）。表 3. CVPvsR-CVP 更新疗效结果总结（随访时间中值：42 个月）图片预览

§ 研究者评价；所有数据按研究中心分层。

+ 用于估测无事件生存终点的风险下降和肿瘤缓解率奇数比。

x 在试验方案附录 G 中定义为次要疗效终点。

* 根据试验治疗完成时的肿瘤缓解率计算。

** 卡方检验。

*** 奇数比。

缩写：CR：完全缓解；CRu：未证实的完全缓解率；NR：未达到（因整个试验随访期间的无事件生存百分

数 Kaplan-Meier 估测超过 50%）；PR：部分缓解。特定原因死亡率（死于淋巴瘤）R-CVP 组明显低于 CVP 组（p = 0.02，试验中心分层，log-rank 检验；R-CVP 组无事件 3 年生存率为 93%，CVP 组为 85%）。在整个入选 M39021 研究的人群中，始终都观察到了美罗华联合 CVP 所产生的效益；[根据 BNLI 标准随机分组（否 vs 是），年龄（ ≤ 60 岁，>60 岁），结外部位的个数（0-1 vs >1），骨髓侵犯（否 vs 是），LDH（升高，未升高），β2-微球蛋白（升高，未升高），B 症状（缺失，存在），巨块病变（缺失，存在），结内部位的个数（12 g/dL），IPI（ ≤ 1 vs >1），以及国际预后指数（FLIPIindex0-2 vs 3-5）]。另外三项美罗华联合 CVP 以外化疗方案（CHOP、MCP、CHVP/α-干扰素）随机试验的结果，也显示了缓解率、时变参数以及总生存期的显著改善。所有四项研究的主要结果总结于下表（表 4）：表 4. 四项评估美罗华联合不同化疗方案对滤泡性淋巴瘤获益的 III 期随机研究的关键结果总结图片预览

TTP-至疾病进展时间，PFS-无进展生存期，TTF-至治疗失败时间，OSrate-分析时间总生存率。美罗华用于维持治疗

初治滤泡性淋巴瘤

一项开放标签、多中心、随机化（1：1）研究纳入 1018 位初治的滤泡性淋巴瘤患者，这些患者均接受美罗华联合化疗后达到 CR 或者 PR。患者随机分至美罗华单药维持治疗组（375 mg/m2，每 8 周一次，最多 12 次）或者观察组。完成化疗后 8 周开始美罗华维持治疗。研究的主要终点指标是无进展生存（PFS），PFS 的定义是从随机分入维持/观察阶段至进展、复发或者死亡的时间，由独立评审委员会（IRC）确定。参加随机化的患者中，40% 患者的年龄 ≥ 60 岁，70% 患者为 IV 期（AnnArbor 分期）疾病，96% 的 ECOG 体能状态评分（PS）为 0−1，42% 的 FLIPI 评分为 3–5。在随机分至维持治疗组之前，接受 R-CHOP、R-CVP，R-FCM 治疗的患者分别为 75%，22%，3%；71% 的患者达 CR 或者 CRu，28% 的患者达 PR。随机分至美罗华单药维持治疗组的患者，PFS 更长（HR：0.54，95%CI：0.42，0.70）。基于研究者评估得出的 PFS 结果与独立评审得到的结果接近。图 1. 由 IRC 评估的 PFSKaplan-Meier 曲线图图片预览

复发/耐药的滤泡性淋巴瘤

在一项前瞻性、开放、国际多中心 III 期试验中，465 例复发/耐药的滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者在第一阶段被随机分配到 6 周期 CHOP 诱导治疗组（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松；N = 231）或美罗华加 CHOP 组（R-CHOP，N = 234）中。两治疗组患者特性和疾病状况进行充分平衡。共有 334 例诱导治疗后达到完全或部分缓解的患者在第二阶段被随机分配到美罗华维持治疗组（N = 167）或对照组（N = 167）中。美罗华维持疗法包括每 3 个月单独滴注美罗华 375 mg/m2BSA 至疾病进展或最多治疗 2 年。对所有随机分配到两试验组的患者进行最终疗效分析。对诱导期被随机分配的患者，平均随访 31 个月显示 R-CHOP 组较之 CHOP 化疗组明显改善了复发/耐药的滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者的状况（表 5）。表 5. 诱导期：CHOP 化疗对 R-CHOP 的疗效结果总结（随访时间中值：31 个月）图片预览

1）使用危害比计算估测值

2）由研究者评价最终肿瘤缓解。对缓解的主要统计检验：评价完全缓解/部分缓解/无缓解趋势（p＜0.0001）。本试验维持治疗期随机分配的患者随机后的中位随访时间为 28 个月。美罗华维持治疗组与观察组相比可使主要终点-无进展生存时间（PFS：从维持期随机开始至复发、疾病进展或患者死亡的时间）获得临床相关的和具有统计学意义的显著改善（p1）、结节位点数（

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