Rare Disease Data Center

  近期，中山大学附属第三医院杨钦泰教授团队在国际顶级医学期刊《The British Medical Journal》上发表了一篇关于遗传性血管性水肿（HAE）病例的研究报告。该患者因喉头水肿反复发作导致窒息而行气管切开手术，并长期带管生活。经过杨钦泰教授团队的明晰诊断和规范化管理，最终患者拔管出院，积极回归正常生活[2]。该病例为全球罕见病治疗贡献了中国智慧和方案。为此，本期联盟将分享中山大学附属第三医院院长杨钦泰教授以及该团队冯佩英教授对于这一经典案例的深度解读内容，方便大家进一步了解HAE规范化诊疗。本期内容来源于“医学界篇皮肤科频道”。

  问题1：我国HAE患者的疾病负担以及当前诊疗现状是怎样的？

  冯教授：HAE是一种常染色体显性遗传病，全球患病率较低，约1/50000[3]。其临床表现以反复发作的皮肤和黏膜水肿为特征，不伴有荨麻疹或皮肤瘙痒，可累及身体任何部位，以面部、腹部、泌尿生殖器、四肢等部位较为常见。局部水肿会造成患者疼痛和身体功能障碍。当水肿累及腹部胃肠道时可造成肠壁水肿，继而出现胃肠绞痛、恶心、呕吐、腹泻等类似腹部感染的症状；当水肿累及上呼吸道时可因迅速进展的喉头水肿出现窒息，严重影响患者生活质量和寿命，这是HAE发作危险性的重要体现。

  问题2：如何规避HAE患者延迟诊断和误诊带来的死亡风险？

  冯教授：HAE最主要的风险是喉部水肿发作的不可预测性及致命性。据统计数据来看，从出现喉头水肿到出现窒息的平均时长为4.5小时，可能仅需10分钟[4]，因窒息未能及时救治导致的死亡比例高达11%～40%[1]。

  然而，由于HAE的罕见性以及症状的复杂多样性，患者往往因为不同的症状，多次辗转于不同的科室而未能确诊，调查发现，我国HAE患者从发病到明确诊断的时间大概需要13年[1]，延迟诊断则会进一步增加了患者的死亡风险。这例患者也曾因面部肿胀多次在急诊科就诊，均被予以抗过敏处理，最终因喉头水肿多次发作导致窒息行气管切开手术，在面临喉头水肿随时发作的威胁下，长期带管生活。此外，该患者还因腹部疼痛症状而行阑尾切除手术，但极有可能是腹部水肿发作所致，如能及早确诊或能避免这一手术。

  所以这篇发表在《The BMJ》的文章，不单是一个病例报道，还希望通过这篇高分文章梳理出HAE的规范化管理流程，从而促进中国罕见病诊疗水平的发展，让更多的罕见病患者受益。

  问题3：以HAE为例，谈谈我国罕见病未来的发展趋势？

  杨教授：结合该患者的既往就诊经历以及反复发作的皮肤黏膜水肿的临床表现，我们高度怀疑是HAE。对于此类高度疑似HAE的患者，应立即进行实验室检查以明确诊断，来减少误诊、漏诊的可能性。C1-INH浓度和功能水平检测是确诊HAE的关键，但由于国内具备检测能力的医院数量不多，目前指南推荐将补体C4水平作为HAE简单经济的初始筛查指标[5]。因此，我们先行送检了补体C4，查明C4降低后，再送检了C1-INH浓度和功能，最后明确诊断。此外，鉴于HAE具有家族史，我们对患者及其家属做了基因检测，避免家庭悲剧的发生。

  在治疗方面，以前我国只能应用冻干新鲜血浆用于HAE急性发作，长期预防用药以弱雄性激素达那唑和抗纤溶制剂为主。随着对HAE的深入了解，目前已有多种治疗药物上市，为患者提供了更多的治疗选择。例如拉那利尤单抗，作为全球首个应用于HAE治疗的全人源单克隆抗体，主要通过与血浆激肽释放酶结合，抑制其蛋白水解活性，以控制HAE患者的缓激肽生成过量来控制水肿，其长期治疗可显著改善患者生活质量。此外，醋酸艾替班特注射液是我国首个获批用于急性HAE发作的指南一线推荐按需治疗药物，能有效缓解HAE患者的急性发作[3]。二者均已纳入国家医保目录，药物可及性大幅提升，这些特异性药物改善了HAE患者的生存现状。

  由于HAE症状的复杂多样性，患者可能会就诊于不同的科室。对于临床医生而言，在接诊到这类患者时，应该如何进行规范化诊治？为此，我们发表了HAE规范化诊治的流程[6]并进行多渠道推广，包括HAE终身健康随访管理及“一键求助”管理工具，希望能提高公众以及临床医生的认知，从而惠及更多的HAE患者。该患者通过规范化管理，包括长期预防治疗和备用艾替班特，降低了HAE发作对生活造成的影响与死亡威胁，最终拔管出院，并积极回归正常生活。可以看出，规范化管理能够让HAE这类罕见病患者受益匪浅。

  问题4：如何看待HAE等罕见病的科研价值？

  杨教授：罕见病由于其异质性和症状的复杂性，给临床诊断和治疗带来了巨大挑战。然而，科研的最终目标是为了让更多的罕见病患者受益。通过深入研究罕见病的发病机制和病理过程，我们可以发现新的治疗靶点，为新型治疗方法的开发提供科学依据。同时，这也有助于建立规范化的诊断和治疗策略，降低误诊、漏诊风险，提高诊疗水平。

  以这例HAE患者为例，如果当时能对HAE有更深入的了解，对患者进行早期诊断及规范化治疗，或许可以减少发作次数和严重程度，避免患者长期带管生活的困境，提高患者的生活质量。最终该例患者在规范化治疗后，成功拔管出院，这充分说明了罕见病研究对于患者的治疗以及生活改善等方面有重要作用。

  小结

  罕见病患者的数量相对较少，因此，与常见病相比，相关的科研数据较为匮乏。以HAE为例，我国目前尚缺乏其流行病学数据。这使得罕见病患者往往面临求医无门、无药可用的两难困境，同时也对患者家庭及社会产生了严重影响。

  本次发表在BMJ上的HAE病例报告，引起了广泛反响，让社会各界看见了罕见病群体的存在，达到了为罕见病患者发声的目的，也推动了罕见病的相关研究。未来希望在政府、罕见病联盟、药企等多方努力下，提高罕见病诊疗水平，提升公众对HAE等罕见病的认知，同时提高药物可及性，研发更多创新靶向药物，使更多罕见病患者实现有药可医，尽早回归正常生活。

  专家简介

杨钦泰教授 

  中山大学附属第三医院教授、主任医师、医学博士、博士研究生导师，中山大学附属第三医院副院长，耳鼻咽喉头颈外科和变态反应（过敏）科学科带头人，广州罕见病基因治疗联盟专家委员，中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会青年副主委，广东省医学会变态反应学分会副主任委员，广东省健康管理学会耳鼻咽喉头颈病学专业委员会副主任委员， 广东省行业协会耳鼻咽喉头颈病学专业委员会副主任委员，中国医疗健康促进会过敏分会常务委员，《Therapeutics and Clinical Risk Management》编委；《中华耳鼻咽喉头颈外科杂志》通讯编委；《国际耳鼻咽喉头颈外科杂志》 编委。

冯佩英教授 

  中山大学附属第三医院教授、主任医师、医学博士、博士研究生导师，中山大学附属第三医院皮肤科主任，中山大学附属第三医院变态反应（过敏）学科副主任，广州罕见病基因治疗联盟专家委员，广东省健康科普促进会过敏分会主任委员，中国菌物学会医学真菌专业委员会理事，中国中西医结合学会皮肤病专业委员会真菌学组委员，广东省医师协会变态反应委员会青年医师学组组长。广东省中华医学会皮肤分会真菌组副组长，国际人和动物共患病大会组织（ISHAM）着色芽生菌病组秘书。

  《罕路同行》

  《罕路同行》访谈栏目由广州罕见病基因治疗联盟、南方医学网联合出品。栏目邀请多位罕见病领域的权威专家、科研人员、企业家等围绕着罕见病的最新研究、技术进展、临床防治等多方面进行访谈，为行业人士以及研究人员提供罕见病相关科普知识及前沿资讯，助力罕见病的诊疗进展。