软骨干细胞标记及诱导分化的研究进展

OA是一种退行性关节疾病，主要表现为疼痛和功能障碍，以老年人多见。其治疗目标是减轻疼痛和改善关节功能。治疗方法包括理疗、药物治疗、手术治疗和再生治疗[43]。理疗如水疗、按摩、针灸可以改善OA症状但缺乏依据。传统药物治疗可以减轻疼痛但无法逆转关节损伤，同时存在明显副作用，如消化道副作用、过敏以及肝肾功能的影响。新型药物具有更有效的效果和更少的副作用，如抗骨质疏松药Forteo可以提高蛋白成分抑制软骨退变，但停药后续效果无法确保[44]，合成分子Kartogenin可以通过调节CBF/RUNX1转录轴促进软骨再生[45]，但是单独使用清除较快，仍需解决长期稳定缓释的问题来达到理想的临床效果。手术治疗包括关节腔注射、微骨折、全关节置换等。关节内注射富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）可以改善关节修复的微环境，促进软骨修复和对抗炎症反应，改善临床症状[46]–[47]。早期OA患者关节内注射富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）可以减轻疼痛并改善功能，但在晚期应用PRP和透明质酸疗效无差别[48]–[49]。干细胞移植存在步骤繁琐、成本较高、有创操作等缺点，但其对于治疗早期OA效果较好，同时可以采用组织工程技术将软骨干细胞与支架结合，或添加生长因子来达到更为理想的治疗效果。

再生治疗主要包括同种异体或自体软骨移植、自体软骨细胞移植（autologous chondrocyte implantation，ACI）、基质相关干细胞移植（matrix-associated stem cell transplantation，MAST）。对伴有大范围缺损的年轻OA患者首先考虑同种异体软骨移植[48]，但存在成本较高、手术创伤较大及移植软骨的来源问题。ACI是目前应用最广泛的基于细胞修复关节软骨的技术之一，主要通过取自同一患者的健康软骨组织体外分离培养扩增获得软骨细胞，注射于关节缺损部位用于组织修复，但再植入的细胞不具有再分化能力[2]，注射过程中剪切力使部分细胞死亡、植入后关节间隙细胞渗出等原因导致损伤部位实际MSCs浓度降低[50]。随着组织工程技术的进步，出现了含软骨细胞生物材料支架的复合体，为细胞的附着、增殖和分化提供了必要的条件[51]。研究[51]–[52]发现，短期内富含干细胞或生长因子的支架较普通支架具有更好的软骨修复效果。MSCs来源丰富，具有多向分化能力，骨髓、胚胎、脂肪来源的MSCs移植治疗OA在临床上均有应用，脂肪来源的MSCs因其容易获取并能够培养出足够的MSCs，相比其他来源的MSCs在软骨修复上具有更大的优势[53]。将MSCs用生物材料封装成球形颗粒，可以避免注射剪切力导致的细胞死亡和细胞关节渗漏问题，同时不影响MSCs分泌细胞因子促进软骨修复[50],[54]。关于MSCs治疗软骨缺损和早期OA的效果，临床和MRI检测结果均证实其有效，但尚缺乏长期的随访，包括双盲、对照、前瞻性、多中心的临床证据，对确定最佳的细胞来源、细胞剂量、培养方法、使用技术和适应证的选择有待进一步研究[48],[55]–[57]。目前临床上利用MSCs移植治疗OA的报道较多，软骨干细胞移植治疗OA报道较少，动物研究有迹可循。将自组装纳米肽凝胶与已转染TGF-β3的前软骨干细胞复合体移植入大鼠股骨缺损处，可用于软骨损伤的修复。Jang等[58]使用低强度脉冲超声诱导CSCs迁移到受伤部位促进软骨愈合，可以延迟或预防骨关节炎的发生。

综上所述，软骨干细胞因具有自我更新、多向分化的能力，而在治疗骨关节病方面具有光明的应用前景，但目前关于标记物的鉴定尚未达成共识，未来将着眼于研究软骨干细胞的分化信号通路，为治疗骨关节病提供新的思路。