指南·标准·共识│儿童非酒精性脂肪肝病诊断与治疗专家共识

1.2　临床分型

1.2.1　NAFL　凡具备下列第（1）、（2） 项，同时满足第（3）、（4）项中任何1项者即可诊断。（1）具备临床诊断标准1～3项。（2）生化检查基本正常。（3）影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准。（4）肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准［5］。

1.2.2　NASH　凡具备下列第（1）、（2）、（3）项或第（1）、（4）项者即可诊断。（1）具备临床诊断标准1～3项。（2）不明原因血清ALT＞60 U/L并持续3个月以上。（3）影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准。（4）肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准［5］。

1.2.3　NASH及其相关肝硬化　凡具备下列第（1）、（2）项，同时满足第（3）、（4）项中任何1项者即可诊断。（1）具备临床诊断标准1～3项。（2）有多元代谢紊乱和（或）脂肪肝的病史。（3）影像学表现符合肝硬化诊断标准。（4）肝组织学表现符合肝硬化诊断标准［5］。

1.3　生化指标　尽管ALT用于诊断NAFLD存在一定局限性和漏诊率， 但考虑到经济原因及方法学的普及程度， ALT仍是筛查NAFLD的首选生化指标。目前我国缺乏儿童ALT正常值上限标准， ALT实验室正常值上限为40 U/L， 将ALT值＞实验室正常值上限的1.5倍（60 U/L）并持续3个月以上作为NAFLD的诊断标准，而ALT＞80 U/L者更容易进展为NASH［8］。天冬氨酸氨基转移酶（AST）、 γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）和胆汁酸一般不作为NAFLD筛查指标， 但AST/ALT比值＞1、 持续高水平γ-GT和胆汁酸可作为NAFLD进展为NASH的预测指标［9］。

其他新型生化指标，如反映肝细胞凋亡的细胞角蛋白18（CK-18）、细胞外基质代谢的Ⅲ型N端胶原前肽（PⅢNP）［10］、microRNA（miR-152及miR-122等）［11-12］可用于NAFLD的预测并与肝脏纤维化程度相关，但尚未在临床检测中推广。

1.4　影像学诊断　B超诊断标准：具备以下3项中2项者即可诊断为弥漫性脂肪肝［13］。（1）肝脏近场回声弥漫性增强，强于肾脏回声；（2）肝内管道结构显示不清；（3）肝脏远场回声逐渐衰减。CT诊断标准：肝脏密度普遍降低，计算机断层扫描（CT）肝/脾密度值之比＜1.0（肝/脾CT密度值≤0.5为重度，＞0.5且≤ 0.7为中度，＞0.7且＜1.0为轻度脂肪肝）［14］。氢质子磁共振波谱可定量检测肝内脂肪含量，具有安全、定量、敏感和准确（与活检结果高度一致）的优势［15］，但因费用高及技术普及面窄而不常规推荐。尽管B超对肝脏脂肪变性＜30%的患者检出率低，但考虑到经济因素、安全性及依从性等因素，作为筛查手段仍优于磁共振成像（MRI）及CT等检查［16］。

1.5　组织学诊断　肝脏细胞脂肪变性＞5%是儿童NAFLD最低组织学诊断标准， 但儿童NASH肝汇管区病变常较小叶内严重。NAFL： 肝脏细胞脂肪变性， 无脂肪性肝炎表现， 伴或不伴肝纤维化。NASH： 肝脏细胞脂肪变性伴炎症改变， 伴或不伴肝细胞气球样变及纤维化； 腺泡3区气球样变、 腺泡1区常无气球样变。NAFLD伴纤维化：NAFL或NASH伴门静脉、 门静脉周围、 窦周或桥接样纤维化。

NAFLD病理诊断和疗效评估参照美国国立卫生研究院NASH临床研究病理工作组指南，常规进行NAFLD活动度积分（NAFLD activity score，NAS）［17］。NAS为半定量评分系统， 由3部分组成：（1）肝细胞脂肪变性：0～3分，分别为＜5%、5%～＜33%、33%～＜66%、 ≥66%； （2）小叶内炎症（20倍镜下计数坏死灶）：0～3分，分别为无、＜2个、2～4个、＞4个；（3）肝细胞气球样变：0～2分，分别为无、少见、多见。总分8分，0～2分可排除NASH，3～4分为NASH可能，5～8分可诊断NASH。

尽管肝活检是区分NAFL与NASH以及判断NAFLD分级和分期的金标准，但考虑到有创性及经济负担，NAFLD的临床诊断无需肝活检证实。肝活检的指征参照欧洲儿科胃肠病、肝病和营养学协会（ESPGHAN）推荐标准［18］：（1）经常规检查和诊断性治疗仍未明确诊断者；（2）年龄在10周岁以上，ALT升高或B超证实脂肪肝经3～6个月减肥及生活方式干预后仍无明显改善者；（3）对于有NASH家族史、肝脾肿大、酶学及血清纤维化指标显著升高或有合并症患者可将年龄标准放宽。

1.6　儿童NAFLD诊断及筛查推荐意见　（1）筛查人群推荐：①10岁及以上所有肥胖儿童［体重指数（BMI）≥第95百分位］，超重儿童（第85百分位≤BMI＜第95百分位）伴其他危险因素者（向心性肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病或糖尿病前期、脂代谢紊乱、阻塞性睡眠呼吸暂停、多囊卵巢综合征、垂体功能低下、甲状腺功能减低、有NAFLD或NASH家族史）需常规筛查NAFLD。②＜10岁伴中重度肥胖、有NAFLD或NASH家族史或垂体功能低下者推荐筛查NAFLD。③NAFLD患者的一级亲属伴肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病或糖尿病前期、脂代谢障碍等推荐筛查NAFLD。（2）NAFLD的筛查、诊断及病情评估推荐：①B超联合ALT为儿童NAFLD最佳筛查方法，但B超由于敏感性和特异性差，不推荐用于儿童NAFLD的病情评估。②诊断儿童NAFLD时需排除其他原因（表1）导致ALT升高或肝脏脂肪变性的原因。③CT由于其辐射性、MRI由于其费用昂贵，不推荐常规用于儿童NAFLD的诊断和病情评估。④肝活检不推荐为儿童NAFLD的常规诊断标准， 需严格掌握活检指征。⑤对存在代谢危险因素（向心性肥胖、 胰岛素抵抗或2型糖尿病（T2DM）、 血脂紊乱、 高血压， 近期体重增加或急剧下降）的患者， 常规进行肝功能及上腹部B超检查。⑥对诊断NAFLD的儿童， 常规检查身高、 体重、 腰围、 血压、 肝功能、 空腹血糖及胰岛素、 糖化血红蛋白（HbAC1）、血脂谱、肝脏B超。⑦对诊断NAFLD的儿童， 根据病情需要可供选择的检查指标包括： 对空腹血糖受损或胰岛素抵抗患儿可进行口服糖耐量试验（OGTT）； 疑似或明确肝硬化患儿需检测凝血酶原时间、 胃镜检查食管-胃底静脉曲张， 并监测血清甲胎蛋白筛查肝癌； 对肝脏B超不能除外恶性肿瘤时需进行腹部CT或MRI检查； 对血脂异常或有确切的早发冠心病（CHD）家族史（55岁以前）的患儿， 建议行颈部血管超声检测动脉内膜中层厚度或动脉硬化； 根据病情需要， 必要时检测甲状腺功能、 垂体功能、 尿酸、 尿微量蛋白、 超敏C反应蛋白等指标。

2 NAFLD自然史及并发症

由于儿童发育的特殊性及缺乏疾病前瞻性研究，NAFLD自然史目前仍不十分明确，但NAFLD患儿肝病进展速度主要取决于初次肝活检的严重程度，肥胖（特别是向心性肥胖）、胰岛素抵抗、ALT＞80 U/L、AST/ALT＞1、持续高水平γ-GT和胆汁酸是NASH和肝纤维化进展的危险因素［8-9，19］。NAFL进展缓慢，成人随访10～20年肝硬化发生率仅0.6%～3.0%，而NASH患者10～15年内肝硬化发生率高达15%～25% ［20］。近年来数据显示，儿童NASH进展为终末期肝病的发生率与成人接近，一旦发生肝硬化， 30%～40%将在10年内死亡［21］。最近一项研究报道儿童NAFLD寿命较正常对照显著缩短， 在对66例儿童NAFLD进行20年的随访过程中， 2例（3.03%）因失代偿性肝硬化进行了肝移植，13例再次肝活检者中4例肝纤维化进展（30.8%）［22］。NASH常被认为是NAFL病情进展的一种疾病状态，可显著增加肝细胞肝癌及心血管疾病的发生率［23-24］。

3 NAFLD治疗

治疗首要目标是控制体重、改善胰岛素抵抗、防治代谢综合征及其相关终末期器官病变；次要目标是减轻肝脏脂肪变性，避免NASH的发生及肝病进展，预防或减少肝硬化、肝癌等发生。

3.1　改变生活方式　加强健康宣教，改变生活方式，是儿童NAFLD的一线干预方案［25］。具体实施方案参照《中国儿童青少年代谢综合征定义和防治建议》中的饮食处方和运动处方［26］，并结合患儿及家庭情况，制定个体化方案，达到控制体重，改善各项代谢指标的目的。

改变饮食组分，避免高脂高糖饮食，控制碳水化合物、限制饱和脂肪酸、反式脂肪酸、胆固醇以及富含果糖的果汁和饮料的摄入，增加食物中黏性纤维、植物甾醇（脂）的含量。早、中、晚三餐按照所提供的能量占全天总能量的比例分别为30%、40%、30%，蛋白质、脂肪、碳水化合物的供能比例分别为12%～14%、25%～30%、55%～65%，控制热量的同时保证儿童生长发育所需能量供应。

培养儿童长期有规律的运动习惯，注意调动儿童的兴趣性和积极性，如有心肺功能异常或严重高血压等需在医生指导下运动。运动方式建议选择既增加能量消耗又容易坚持的有氧运动项目，如跳绳、游泳、打球、慢跑、快走、上下楼梯、骑自行车、登山等；也可采用力量运动和柔韧性训练， 力量训练如哑铃、 杠铃、 沙袋及机械等， 柔韧性训练包括各种伸展性活动。坚持每天不少于30～60 min中等强度的运动，每周至少5 d，减少静态活动时间，看电视、玩手机和（或）电脑时间每周不超过2 h。

3.2　药物治疗　目前没有针对儿童NAFLD疗效确切的药物，可根据临床需要采用相关药物治疗代谢危险因素及合并症。

3.2.1　预防及减轻肝脏脂肪变性及纤维化　（1）二甲双胍：10周岁以上NAFLD伴糖尿病前期表现者，经3个月生活方式干预仍不能改善；10岁以上伴有T2DM或糖尿病前期合并任一危险因素如高血压、高三酰甘油（TG）、 低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、HbAC1＞6%或一级亲属有糖尿病的患儿， 应立即给予二甲双胍治疗。剂量： 500 mg/次，2～3次/d， 总量不超过2000 mg/d［26］。疗效： 二甲双胍可增加胰岛素敏感性， 对儿童代谢综合征及NAFLD有一定疗效［27-28］， 但对NAFLD儿童ALT水平及肝脏组织学改善仍存在争议［29］。注意事项： 肝肾功能不全（肝酶升高3倍以上）、 严重感染、 重大手术或放射检查使用碘化造影剂时禁用。此外， 长期使用二甲双胍可能与维生素B12缺乏有关，在用二甲双胍治疗的患儿，尤其伴有贫血或周围神经病变的患儿，应该考虑定期监测维生素B12的水平［30］。（2）维生素E： 对组织学明确为NASH的患儿推荐3～6个月中等剂量维生素E（800 IU/d）治疗。疗效： 维生素E因具有抗氧化作用，一项关于8～17岁儿童NAFLD治疗的多中心随机双盲对照试验（TONIC）显示，维生素E对NAFLD患儿ALT水平无明显改善，但可明显减轻NASH及疑似NASH的炎症情况［29］。注意事项：长期维生素E治疗的安全性尚存在争议，成人研究显示，长期大剂量补充维生素E可增加疾病总体病死率及前列腺癌的风险［31-32］。（3）护肝药：对儿童NAFLD伴肝功能异常或经组织学证实为NASH者根据疾病活动度及病期合理选择护肝药物，如复方甘草酸苷片、多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、葫芦素片以及熊去氧胆酸等药物治疗。

3.2.2　针对肥胖及高脂血症的治疗　（1）减肥药：奥利司他、 西布曲明， 分别可用于12岁及16岁以上儿童［33］， 但由于药物副反应及缺少儿童用药经验，不常规推荐使用。（2）他汀类药物： 对于轻中度血脂异常患儿可通过饮食改变达到降脂目的， 用药指征包括： 10周岁以上的儿童， 经饮食干预6个月至1年无效， 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥4.94 mmol/L（1900 mg/L）或者LDL-C≥4.16 mmol/L（1600 mg/L）并伴有以下问题：（1） 确切的早发CHD家族史（55岁以前）；（2） 同时存在两个或两个以上的CHD危险因素［早发CHD、脑血管意外或突发外周血管疾病的家族史、吸烟、高血压、肥胖、 糖尿病、缺乏锻炼、HDL-C＜0.91 mmol/L（350 mg/L）］，建议使用低剂量他汀类药物，尽量将LDL-C水平控制在3.36 mmol/L（1300 mg/L）以内［34］。对于需药物干预患儿需严格把握用药指征并推荐至专业血脂中心接受治疗。疗效：他汀类药物可用于降低甘油三酯，国外成人研究显示，他汀类药物可改善NAFLD肝脏酶学指标并减少心血管疾病发生率，但缺乏对NAFL及NASH组织学水平疗效的随机对照试验证据［35］。注意事项：用药过程中密切随访有无肌痛症状及转氨酶、肌酸激酶、血脂等生化指标，根据血脂水平调整药物用量。

3.2.3　益生菌　益生菌用于儿童NAFLD的治疗近年来也得到广泛关注，研究显示益生菌不仅可有效减轻NAFLD患儿ALT水平［36］，还可减轻NAFLD胰岛素抵抗、 肝脏脂肪沉积和氧化应激损伤［37］， 但尚处于临床研究阶段。

3.3　手术治疗　减肥手术在治疗成人重度肥胖、改善NASH严重程度中取得了显著效果，但用于儿童减肥及改善肥胖相关合并症的治疗经验较少。一项多中心研究显示重度肥胖（BMI≥35）青少年在实施减肥手术1年后BMI均数下降30%， 并且在治疗1～2年后肥胖相关合并症如血脂异常、 胰岛素抵抗、 高血压及睡眠呼吸暂停也得到明显改善［38］。减肥手术后对肝脏酶学及组织学的评估数量有限， 仅有一项研究对术后肝脏转氨酶水平及肝脏组织学进行了随访， 术后1～2年ALT及AST平均下降50%， 但缺乏与传统治疗的对照比较，很难评估减肥手术在儿童NAFLD治疗的优越性［39］。因此，减肥手术不作为儿童NAFLD的常规治疗方案， 但对重度肥胖（BMI≥35）的NAFLD且合并T2DM、 严重睡眠呼吸暂停及高血压等患儿可考虑减肥手术治疗。

肝移植主要用于NASH相关终末期肝病及部分隐源性肝硬化肝功能失代偿患儿的治疗，术前需筛查代谢情况，BMI≥40为手术禁忌。成人研究显示肝移植术后复发率高，目前缺乏儿童NAFLD肝移植治疗经验［40］。

4 NAFLD的随访

建议儿童NAFLD定期随访，NAFL患儿每3～6个月检测体重、腰围、血压、肝功能、血脂、血糖，每半年1次肝、胆、胰、脾B超；对伴有肝功能异常的患儿每个月检测肝功能，或根据病情遵医嘱定期随访，并根据实际情况筛查恶性肿瘤、代谢综合征相关终末期器官病变及肝硬化相关并发症。疗效监测需综合评估代谢综合征组分、血清酶学及肝脏影像学的变化，以便及时启动及调整治疗方案，肝脏组织学检查不常规用于临床随访及疗效监测。生活方式干预需医生、患者及家长共同参与，医生制定个体化饮食、运动、体重、腰围以及与生活质量相关观察指标，患儿及家长自行记录。随访过程中需注意儿童NAFLD社会心理问题，必要时提供相应支持治疗。

参考文献 (略)

（2018-06-20收稿）返回搜狐，查看更多