礼来/信达PD1出口受阻：一个新药的标准真不能只是便宜

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今天（2月10日）制药界的一个重磅新闻是FDA的Oncologic Drugs Advisory Committee（肿瘤药物咨询委员会，ODAC）以14：1的投票结果，反对批准礼来与信达合作的PD1药物（sintilimab，信迪利）在美国上市。

这一结果并不意外，虽然理论上FDA未必要与ODAC同步，但考虑到FDA近期多次表达了对礼来/信达模式的强烈不满，礼来通过引入中国产PD1走捷径的想法已然破产。

很多专业人士在说这是对中国制药业扎堆同类药物研发，盲目乐观出海前景的当头一棒。也有人感叹这是中美脱钩下的时代产物。这些观点都有一定的道理，但单就礼来/信达遇到的情况来说，我个人认为也有其特殊性。

礼来/信达尝试的捷径模式有其必然原因。国内不少人把焦点集中到信达身上，但要考虑到一个巴掌拍不响，整件事礼来起的作用一点也不比信达小。

肿瘤免疫治疗是近年来癌症治疗的最大突破。而其中PD1类药物别说是皇冠上的明珠，说就是整个皇冠都不为过。默沙东的K药与施贵宝的O药都是重磅药物。

照常理来说，如果一类药物研发已经非常成熟了，比如市场上已经有好几个PD1药物了——也没有哪个说是有严重缺陷的，再去做一个PD1药物对药企意义有限。不过肿瘤免疫非常特殊，现在PD1在皮肤癌、肺癌上已经有很大突破，但这些可能只是免疫疗法的牛刀小试，如果未来加入新的免疫治疗药物，疗效或许还能提升。

注意，我们这里说的是加入其它药物，意思就是PD1+XX。有没有可能光XX就能起效，完全有可能，但从开发风险来看，傍上PD1类药物的大腿是更合理的选择。

对于小公司，这不是大问题，完全可以去和默沙东、施贵宝等合作——这些药企致力于扩展自家PD1的地盘，乐得与人合作。但对于礼来这样的大药厂来说就很尴尬了，没有自家的PD1等于毫无自主权。

另起炉灶做一个PD1药物可不可以，理论上可行，但要的时间很长。而且现在这类药物越来越多进入欧美一线用药，在发达国家做同类药物的临床试验本身难度也很大。

这时候中国的PD1类药物就进入了礼来等国际大厂的视线——这些药物在中国做临床试验，不受欧美被K药、O药等成熟产品垄断市场的影响。如果能引入欧美市场，信达负责自己熟悉的中国地区，礼来负责国际市场，那么无疑是双赢局面——礼来获得了有自主权的PD1，可作为今后联合用药的基石，信达获得了开拓国际市场的机会，同时也能与礼来手上其它药物资产合作。

所以说礼来与信达联手是很合理的选择，做类似选择的也不仅是礼来，诺华也引入了百济的PD1药物，甚至连自己有PD-L1药物的阿斯利康从市场开发角度还引入了中国本土PD1。

这种城里大户人家都看上俺们村“姑娘”的架势，自然刺激了本土药企对PD1等成熟靶点同类药出海的信心——别人在中国做临床试验有希望通过合作打进欧美市场，我也可以。

FDA几年前也释放了颇具迷惑性的信号。这事最近报道也不少，就是FDA监管肿瘤药物的头头Pazdur在2019年公开表态，临床试验只在中国没问题，他当时还特别以PD1类药物为例，说这类药物很成熟，你只在中国做试验也没问题的。

Pazdur还看好大量PD1药物入市后可以带来价格竞争。PD1类药物一年在美国药价大概在20万美元水平上，降低药价又是近年来美国全社会支持率极高的议题。FDA作为药品监管机构，在这些议题上表达一下态度也不算离谱。

不过中国本土企业还是缺乏一些冷静。甚至可以说是存在一种绿灯已开，可以横冲直撞的幻想。结果最近风云突变，2019年对中国PD1大加鼓励的Pazdur一周前在《柳叶刀》上撰文，题为“Importing oncology trials from China: a bridge over troubled waters?”，翻译成中文大概是“从中国进口肿瘤临床试验：在危险水域上架桥？”【1】。

很多人对这些事的分析侧重在了中美脱钩上。对此，我个人的看法是在礼来/信达这件事以及今后受影响的国产PD1药物出海上，还真不能全怪到中美脱钩上。Pazdur在《柳叶刀》上的文章标题就说明了FDA的顾虑在哪里，顾虑是在中国做的肿瘤临床试验，不是说顾虑这个药是中国生产的。

为什么对中国做的临床试验有顾虑？《柳叶刀》的文章以及今天ODAC会议上都有非常详尽的阐述。以下几点可以说是致命硬伤：

1.受试人群与美国人群（今后实际用药的群体）不相符。这一点是无法反驳的，毕竟中国与美国在人口族裔组成上就有差异。而且我也想强调一点，差异不仅在族裔上，在一些疾病特征上也是有区别的，比如礼来/信达想申请的肺癌，中美两国在病人发病年龄、男女比例、吸烟史比例上都有显著差异。这些差异对解读中国试验结果，特别是直接把中国的结果套用到美国，是会有影响的。

2.没有提供充分的证据证明中国的试验数据可以类推到美国。这句话可能会让人费解，既然中美人群不同，还有什么证据可以类推啊？除了把试验搬到美国，还能怎么滴？这其实是对1的延申，比如我们知道美国亚裔人很少，主要是白人与非裔，如果一个药物由于在中国做试验受试者只有亚裔，那么要考虑这个药物的代谢分布在其它族裔里是否和亚裔一样。不需要把整个试验搬到美国，而是要针对海外的情况做一定的验证。

3.没有参考最新的治疗手段。这不仅是试验设计问题，还涉及到伦理问题。以礼来/信达为例，同样的肺癌美国现在标准治疗已经是K药了。实际上信达在中国做试验期间，K药也在中国被批准用于同一人群。这种情况下，受试者需要知道自己不参与这个试验的话，是可以获得一个明确有效的药物的。礼来/信达却并未更新知情同意书，让受试者知情，不仅让新药没有对标实际的标准疗法，也是对受试者利益的严重损害。

4.缺乏监管核实。新药上市显然不能只是药企单方面提供结果，是需要监管机构能做独立的核查的，否则就成橡皮图章了。FDA不仅指出现在无法核实中国的试验数据，连沟通上两家企业都极少与FDA接触。

当然，很多人仍会觉得Pazdur在2019年是如此积极，完全没有给出那么多条条框框，多少有点PUA。但是，FDA与ODAC列出的问题谈不上吹毛求疵，究其本源，都属于一条：希望数据是靠谱的。

Pazdur在2019年欢迎中国PD1药物靠中国试验数据登录美国时，即便没有明说，应该也是有个前提是试验靠谱吧？当然，他当时过于热情的态度是可以说有误导。但最基本的一个道理，即便看到十字路口变绿灯了，也只是说你可以开过去，没说你可以逆向行驶开过去吧？

在礼来/信达这几天与FDA的交锋中，非常悲哀的一幕是两家最后的杀手锏居然是说如果你让我上市，我的药比别人便宜。

问题是，价格只有在证明有效之后才有意义。或者说，只有上市后才需要考虑价格，并不应该成为与负责审核药品有效性安全性的监管机构讨价还价的筹码——药监局不是物价局。

而我们也需要考虑：信达/礼来是用同一个试验结果在中美分别申请上市的，FDA指出的问题是否也是中国需要考虑的？比如试验没有反应最新的治疗手段？我们是否本身就需要提高一下标准？

引用资料：

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(22)00071-7/fulltext

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