肺血栓栓塞症诊治与预防指南

肺栓塞是以各种栓子阻塞肺动脉或其分支为其发病原因的一组疾病或临床综合征的总称，包括肺血栓栓塞症(PTE)、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞、空气栓塞、肿瘤栓塞等，其中PTE为肺栓塞的最常见类型。引起PTE的血栓主要来源于下肢的深静脉血栓形成(DVT)。PTE和DVT合称为静脉血栓栓塞症(VTE)，两者具有相同易患因素，是VTE在不同部位、不同阶段的两种临床表现形式。血栓栓塞肺动脉后，血栓不溶、机化、肺血管重构致血管狭窄或闭塞，导致肺血管阻力(PVR)增加，肺动脉压力进行性增高，最终可引起右心室肥厚和右心衰竭，称为慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)。

近年来，PTE越来越引起国内外医学界的关注，相关学会发布了系列诊断、治疗和预防指南，但这些指南在临床应用过程中尚存在以下问题：(1)国际指南的质量良莠不齐，不同指南的推荐意见之间常常存在不一致性；(2)影像诊断技术和生物学标志物的临床应用，丰富了对PTE诊断和危险分层的认识，但欧美指南的分型标准是否适于国人临床实践尚需进一步验证；(3)国际指南推荐的PTE治疗方案与我国的实际情况可能存在差异，如溶栓药物的方案、直接口服抗凝药物(DOAC)的剂量调节等。

基于此，为更好指导我国医师的临床实践，中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组、中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会基于当前的循证医学证据，在2001年《肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南(草案)》[1]的基础上，制订了《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》。本指南结合近5年发表的系列指南，系统评价了国内外近年来发表的PTE相关循证医学研究资料，增加了基于国人循证医学研究的数据，将有助于进一步规范我国PTE的诊断、治疗与预防。

证据和推荐意见的评价方法采用GRADE分级[2](表1，表2)，由兰州大学循证医学中心/GRADE中国中心提供方法学支持。指南设计与制订步骤依据2015年《世界卫生组织指南制订手册》[3]，以及2016年中华医学会发布的《制订/修订的基本方法及程序》[4]。

GRADE推荐强度分级与定义[2]

GRADE推荐强度分级与定义[2]

GRADE证据质量分级与定义[2]

GRADE证据质量分级与定义[2]

本指南小组应用临床指南研究与评估系统Ⅱ(AGREEⅡ)[5]对相关性比较高的指南进行评价。通过筛选，最终纳入指南29部。其中，英文指南15部、中文指南14部[6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34]。4名研究人员应用AGREEⅡ对纳入指南独立进行评价，预试验结果显示4名研究人员对评分条目的理解一致性较好。经过正式评价每部指南各领域的具体得分情况，对每部指南是否推荐使用的结果显示，14部(48%)指南被推荐使用，8部(28%)被推荐修订后使用，7部(24%)不推荐使用(表3)。

对29部指南的AGREE Ⅱ评价

对29部指南的AGREE Ⅱ评价

注：ACR：美国放射学会；AVTF：亚洲静脉血栓论坛；ACCP：美国胸内科医师学会；ACF：抗凝论坛；ACP：美国医师学会ASCO：美国临床肿瘤学会；NICE：英国国家健康与临床优化研究所；KSA：沙特阿拉伯王国；ESC：欧洲心脏病协会；SOGC：加拿大产科医师和妇科医师学会；NCGC：国家临床指南中心；ISTH：国际血栓与止血协会；ATS：美国胸科协会

本指南的报告和撰写参考卫生保健实践指南的报告条目(RIGHT)[35]。

本指南的整体技术路线见图1，推荐意见形成技术路线见图2。

注：Medline：美国国立医学图书馆数据库；CBM：中国生物医学文献数据库；Dynamed：Dynamed数据库；GIN：国际指南协作网；WHO：世界卫生组织；Uptodate：UpToDate临床顾问；NICE英国国家健康与临床优化研究所；NGC：美国国立指南文库；SIGN苏格兰校际指南协作网；BMJ best practice：英国医学期刊最佳临床实践AGREE Ⅱ：临床指南研究与评估系统Ⅱ；Embase：荷兰医学文摘数据库；Cochrane library：考克兰图书馆；Epistemonikos：E数据库；CNKI：中国知网；PTE：肺血栓栓塞症；DVT：深静脉血栓形成；AMSTAR：系统评价/Meta分析方法学质量评价工具；QUADAS：诊断准确性研究的质量评价工具

注：GRADE：推荐分级评估、制定与评价；AMSTAR：系统评价/Meta分析方法学质量评价工具

本指南已在国际实践指南注册平台(http：//www.guidelines-registry.cn)进行注册(注册号：IPGRP-2015CN008)，读者可联系该注册平台索要指南的计划书。

本指南供中国内科(呼吸科、心血管科、血液科等)、外科(骨科、普外科、胸外科等)、急诊科、药剂科、影像科及其他与PTE、DVT诊疗和管理相关学科的专业人员使用。指南推荐意见的应用目标人群为中国PTE、DVT和其他VTE患者。

本指南成立了多学科专家工作组，包括呼吸科、心血管科、血液科、血管外科、骨科、肿瘤科、影像科、循证医学等。工作组具体分为4个：专家组、证据评价组、秘书组、外审组。

本指南工作组成员均填写了利益声明表，不存在与本指南撰写直接相关的利益冲突。

通过系统检索PTE、DVT和VTE领域已经发表的指南和系统评价，第1轮收集了210个临床问题和20个结局指标，对其进行去重合并后，邀请临床医师对其进一步修改和补充，第2轮形成59个临床问题和10个结局指标。

临床问题按其重要性分为1～7分；结局指标按其重要性分为1～9分，在中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组(41位专家)和全国肺栓塞-肺血管病防治协作组(556家医院的2 954名医师)范围内进行问卷调查。基于调查结果，纳入最终本指南需解决的21个临床问题与3个结局指标。

针对最终纳入的临床问题与结局指标，按照"人群、干预、对照和结局(PICO)"对其进行解构，并根据解构的问题：(1)检索Medline、Embase、Cochrane Library、Epistemonikos、CBM、万方和CNKI数据库，纳入系统评价、Meta分析、网状Meta分析，检索时间为建库至2017年6月30日；(2)检索Uptodate、DynaMed、CBM、万方和CNKI数据库，纳入原始研究(包括随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列、流行病学调查等)，检索时间为建库至2017年6月30日；(3)检索策略：根据前期筛选的临床问题确定相应的检索策略。具体检索策略详见附录。

证据评价与分级小组使用评估系统评价的测量工具(AMSTAR)[36]对纳入的系统评价、Meta分析、网状Meta分析进行方法学质量评价，使用Cochrane偏倚风险评价工具(针对随机对照试验)[37]、诊断准确性研究的质量评价工具(QUADAS-2)[38]、文献质量评价量表(NOS)[39]对相应类型的原始研究进行方法学质量评价；使用GRADE方法对证据体进行评价和推荐意见进行分级。

专家小组基于证据评价与分级小组提供的PTE、DVT、VTE诊断、治疗和预防疗效和安全性的国内外循证医学证据，经过3轮德尔菲法和2轮面对面专家小组会，对推荐意见达成共识，针对21个临床问题，最终形成68项推荐意见。

本指南推荐内容主要有以下几个方面的更新：(1)首次将欧美指南的格式和表述方法与国人临床实际情况结合起来。(2)提出符合中国医师临床实践的诊断流程：疑诊、确诊、求因、危险分层。(3)重视DVT的探寻在急性PTE诊断和临床处理中的价值。对某些患者，一旦确诊DVT，无论是否有条件进行PTE的确诊，均可以按照PTE进行处理。(4)强调求因在PTE临床处理中的价值。求因不仅是对DVT的探寻，还包括对某些特定人群易栓症的筛查以及探寻临床上所有可能的VTE危险因素。(5)增加了DOACs在PTE治疗和预防中的循证医学证据和相关推荐意见。(6)明确推荐半量溶栓方案[重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)50 mg]用于急性PTE治疗。无论是对高危PTE，还是对于某些中危PTE，基于中国人群的随机对照研究证据和目前的荟萃分析，半量溶栓方案均具有很好的临床疗效和安全性。(7)对特殊情况下PTE的临床处理提出指导性建议。如妊娠、恶性肿瘤、活动性出血、血小板减少、围手术期、右心血栓等临床情况。(8)强调预防的重要性，尤其是对某些既有血栓风险，又有出血风险的患者，基于循证医学结论和临床经验，提出专家推荐意见。

本指南表述方式的特点：(1)指南中将每条推荐意见单独列出，以便读者迅速发现与阅读；(2)推荐意见后清楚标记GRADE分级符号，明确区分推荐意见的方向与强度，并应用"建议"或"推荐"字样，以便读者进一步明确推荐级别；(3)清晰显示主题、标题、推荐意见、推荐意见说明、相关证据汇总等格式，备注相应的说明文字，以解释该条推荐意见的理由；证据总结的目的是清楚呈现支持该条推荐意见的主要证据与来源；(4)相关证据汇总和部分参考文献以附录形式呈现。

指南工作组计划在3年左右时间对本指南进行更新。更新方法按照国际指南更新流程进行。

指南发布后，指南工作组将主要通过以下方式对指南进行传播和推广：(1)在相关学术期刊发表；同期编写指南精简版及详细解读手册；(2)出版指南相对应的医师版、护士版和基层版，在相关学术会议中进行解读；(3)在国内不同区域、不同学科组织指南推广专场，确保临床医师充分了解并正确应用本指南；(4)通过微信、网络或其他媒体进行推广。

PTE和DVT密切相关。大部分关于PTE流行病学、危险因素和自然病史的现存数据来自于VTE的研究。

全球范围内PTE和DVT均有很高发病率[40]。美国VTE的发病率约为1.17/1 000人年，每年约有35万例VTE发生[41]。在欧盟6个主要国家，症状性VTE发生例数每年>100万，34%患者表现为突发致死性PTE，59%患者直到死亡仍未确诊，只有7%患者在死亡之前明确诊断[42]。随着年龄增加，VTE发病率增加，年龄>40岁者较年轻者风险增高，其风险大约每10年增加1倍[43]。

亚洲国家VTE并不少见，部分国家尸检VTE发生率与西方国家相近[44]。以我国为例，近年来VTE诊断例数迅速增加，绝大部分医院诊断的VTE例数较20年前有10～30倍的增长。来自国内60家大型医院的统计资料显示，住院患者中PTE的比例从1997年的0.26‰上升到2008年的1.45‰[45]。

PTE的致死率和致残率都很高。新近国际注册登记研究显示，其7 d全因病死率为1.9%～2.9%，30 d全因病死率为4.9%～6.6%[46]。随访研究数据提示，VTE全因病死率高峰期发生于初始治疗6个月内，随后呈明显下降趋势[47]。其中PTE患者病死率显著>单纯DVT患者[48,49]。随着国内医师对PTE认识和诊治水平的提高，我国急性PTE住院病死率逐年下降，由1997年的25.1%降至2008年的8.7%[50]。最新的国人PTE注册登记研究初步结果显示：急性PTE住院病死率呈进一步下降趋势。

VTE的复发多在治疗后的6～12个月[51]。近期数据显示，其6个月复发率约4.3%，1年复发率约7.2%，10年复发率约35.4%。其中男性10年累积复发率是女性1.3倍；恶性肿瘤人群复发率最高。国人近期研究发现急性PTE随访过程中1年累积复发率为4.5%(95% CI：2.9%～6.1%)，2年累积复发率为7.3%(95% CI：5.1%～9.5%)，5年累积复发率为13.9%(95% CI：10.6%～17.2%)[52]。

急性PTE后的CTEPH发生率为0.1%～9%，大多数发生于24个月之内[51]。最新的一项荟萃分析纳入了16篇文献，结果显示：CTEPH总体发生率为2.3%，复发性VTE及特发性PTE与CTEPH发生明显相关[53]。国内一项研究对614例急性PTE患者进行随访，结果显示急性PTE后3年CTEPH的累积发病率为1.7%(95% CI：0.7%～2.7%)，且3年后无CTEPH病例发生；下肢静脉曲张、初始发病时肺动脉收缩压升高、随访期间残余血栓可能与CTEPH发生相关[54]。

任何可以导致静脉血流淤滞、血管内皮损伤和血液高凝状态的因素(Virchow三要素)均为VTE的危险因素[55]，包括遗传性和获得性2类。

由遗传变异引起，常以反复发生的动、静脉血栓形成为主要临床表现。97%。

急性PTE常表现为低氧血症、低碳酸血症和肺泡-动脉血氧分压差[P(A-a)O2]增大。但部分患者的结果可以正常，40%PTE患者动脉血氧饱和度正常，20%PTE患者肺泡-动脉氧分压差正常。

包括肌钙蛋白I(cTNI)及肌钙蛋白T(cTNT)，是评价心肌损伤的指标。急性PTE并发右心功能不全(RVD)可引起肌钙蛋白升高，水平越高，提示心肌损伤程度越严重。目前认为肌钙蛋白升高提示急性PTE患者预后不良。

BNP和NT-proBNP是心室肌细胞在心室扩张或压力负荷增加时合成和分泌的心源性激素，急性PTE患者右心室后负荷增加，室壁张力增高，血BNP和NT-proBNP水平升高，升高水平可反映RVD及血流动力学紊乱严重程度，无明确心脏基础疾病者如果BNP或NT-proBNP增高，需考虑PTE可能；同时该指标也可用于评估急性PTE的预后。

大多数病例表现有非特异性的心电图异常。较为多见的表现包括V1～V4的T波改变和ST段异常；部分病例可出现SⅠQⅢTⅢ征(即Ⅰ导S波加深，Ⅲ导出现Q/q波及T波倒置)；其他心电图改变包括完全或不完全右束支传导阻滞；肺型P波；电轴右偏，顺钟向转位等。心电图改变多在发病后即刻开始出现，以后随病程的发展演变而呈动态变化。观察到心电图的动态改变较之静态异常对于提示PTE具有更大意义。

心电图表现有助于预测急性PTE不良预后，与不良预后相关的表现包括：窦性心动过速、新发的心房颤动、新发的完全或不完全性右束支传导阻滞、SⅠQⅢTⅢ征、V1～V4导联T波倒置或ST段异常等。

PTE患者胸部X线片常有异常表现：区域性肺血管纹理变细、稀疏或消失，肺野透亮度增加，肺野局部浸润性阴影，尖端指向肺门的楔形阴影，肺不张或膨胀不全，右下肺动脉干增宽或伴截断征，肺动脉段膨隆以及右心室扩大征，患侧横膈抬高，少至中量胸腔积液征等。但这些表现均缺乏特异性，仅凭胸部X线片不能确诊或排除PTE。

超声心动图在提示PTE诊断和排除其他心血管疾患方面有重要价值。超声心动图检查可发现右心室后负荷过重征象，包括出现右心室扩大、右心室游离壁运动减低，室间隔平直，三尖瓣反流速度增快、三尖瓣收缩期位移减低[75]。超声心动图可作为危险分层重要依据。在少数患者，若超声发现右心系统(包括右心房、右心室及肺动脉)血栓，同时临床表现符合PTE，即可诊断PTE。

超声心动图检查可床旁进行，在血流动力学不稳定的疑似PTE中有诊断及排除诊断价值。如果超声心动图检查显示无右心室负荷过重或功能不全征象，应寻找其他导致血流动力学不稳定的原因。

PTE的确诊检查包括CT肺动脉造影(CTPA)、核素肺通气/灌注(V/Q)显像、磁共振肺动脉造影(MRPA)、肺动脉造影等，DVT确诊影像学检查包括加压静脉超声(CUS)、CT静脉造影(CTV)、核素静脉显像、静脉造影等。

CTPA可直观地显示肺动脉内血栓形态、部位及血管堵塞程度，对PTE诊断的敏感性和特异性均较高，且无创、便捷，目前已成为确诊PTE的首选检查方法[76]。其直接征象为肺动脉内充盈缺损，部分或完全包围在不透光的血流之间(轨道征)，或呈完全充盈缺损，远端血管不显影；间接征象包括肺野楔形、条带状密度增高影或盘状肺不张，中心肺动脉扩张及远端血管分支减少或消失等。CTPA可同时显示肺及肺外的其他胸部病变，具有重要的诊断和鉴别诊断价值。

V/Q显像是PTE重要的诊断方法。典型征象是呈肺段分布的肺灌注缺损，并与通气显像不匹配[77]。但是由于许多疾病可以同时影响患者的肺通气和血流状况，致使V/Q显像在结果判定上较为复杂，需密切结合临床进行判读。

V/Q平面显像结果分为3类：(1)高度可能：2个或2个以上肺段通气/灌注不匹配；(2)正常；(3)非诊断性异常：非肺段性灌注缺损或18 000 U 磺达肝癸钠(安卓) (1)5.0 mg(体质量100 kg)，1次/d

注：LWMH：低相对分子质量肝素，简称低分子量肝素

抗Ⅹa因子活性在注射LMWH后4 h达高峰，在下次注射之前降至最低。2次/d应用的控制目标范围为0.6～1.0 U/ml。应用LMWH的疗程>7 d时，应注意监测血小板计数。

LMWH由肾脏清除，对肾功能不全者慎用。若应用则需减量并监测血浆抗Ⅹa因子活性。对严重肾功能衰竭者(肌酐清除率75岁 恶性肿瘤 抗血小板治疗中 既往出血史 转移性肿瘤 抗凝药物控制不佳 既往卒中史 肾功能不全 非甾体抗炎药物使用 近期手术史 肝功能不全   频繁跌倒 血小板减少   嗜酒 糖尿病     贫血  

【推荐意见】

1．临床高度可疑急性PTE，在等待诊断结果过程中，建议开始应用胃肠外抗凝治疗(UFH、LMWH、磺达肝癸钠等)【2C】。

2．一旦确诊急性PTE，如果没有抗凝禁忌，推荐尽早启动抗凝治疗【1C】。

3．急性PTE，初始抗凝推荐选用LMWH、UFH、磺达肝癸钠、负荷量的利伐沙班或阿哌沙班【2B】。

4．急性PTE，若选择华法林长期抗凝，推荐在应用胃肠外抗凝药物24 h内重叠华法林，调节INR目标值为2.0～3.0，达标后停用胃肠外抗凝【1B】。

5．急性PTE，若选用利伐沙班或阿哌沙班，在使用初期需给予负荷剂量；若选择达比加群或者依度沙班，应先给予胃肠外抗凝药物至少5 d【1B】。

【推荐意见说明】

不推荐常规药物基因组检测指导华法林的剂量调节[92]。对于疑诊急性PTE者，若无出血风险，在等待明确诊断过程中应给予胃肠外抗凝，包括静脉泵入UFH、皮下注射LMWH或磺达肝癸钠等。

对于急性高危PTE患者，首选UFH进行初始抗凝治疗，以便于及时转换到溶栓治疗。

抗凝治疗的标准疗程为至少3个月[6,8]。部分患者在3个月的抗凝治疗后，血栓危险因素持续存在，为降低其复发率，需要继续进行抗凝治疗，通常将3个月以后的抗凝治疗称为延展期抗凝治疗[7,8]。

急性PTE是否要进行延展期抗凝治疗，需充分考虑延长抗凝疗程的获益/风险比，如特发性VTE、复发性VTE、相关危险因素持续存在、活动期肿瘤、存在残余血栓及D-二聚体水平持续升高等，VTE复发风险进一步增加，延展期抗凝对于预防VTE复发具有重要意义[93]。

延长抗凝疗程会带来出血的风险。出血危险因素包括高龄、近期出血、肿瘤、肝肾功能不全、血小板减少、贫血等(表11)，具备2个以上(含)上述危险因素者，出血风险会进一步增加。需要在出血和复发之间寻求风险与获益的最佳平衡点，如果复发风险显著超过出血风险，则需延长抗凝治疗时间。

【推荐意见】

1．有明确可逆性危险因素的急性PTE，在3个月抗凝治疗后，如危险因素去除，建议停用抗凝治疗【2B】。

2．危险因素持续存在的PTE，在3个月抗凝治疗后，建议继续抗凝治疗【2C】。

3．特发性PTE治疗3个月后，如果仍未发现确切危险因素，同时出血风险较低，推荐延长抗凝治疗时间，甚至终生抗凝【1C】。

4．特发性PTE治疗3个月后，如出血风险高，建议根据临床情况，动态评估血栓复发与出血风险，以决定是否继续进行抗凝治疗【2B】。

【推荐意见说明】

延展期抗凝治疗的药物通常与初始抗凝药物一致，也可根据临床实际情况作出适当调整。常用的延展期抗凝药物有华法林、LMWH，DOACs(利伐沙班、达比加群、阿哌沙班等)。

此外，在延展期治疗过程中，如果患者拒绝抗凝治疗或无法耐受抗凝药物，尤其是既往有冠心病史，并且曾因冠心病应用抗血小板治疗的患者，可考虑给予阿司匹林口服进行VTE二级预防。

偶然发现的PTE指因其他原因(而不是疑诊PTE)行影像学检查时发现的PTE，常见于恶性肿瘤住院患者等[94]。偶然发现的PTE大多无明显症状，但也有个别患者存在相关临床症状。

亚段PTE指发生在亚段肺动脉的血栓栓塞，可以有症状或无症状。对于亚段PTE，如果不合并近端DVT，且无血栓进展危险因素或VTE复发风险，可选择临床观察。

目前对于偶然发现的或亚段PTE患者是否应进行抗凝治疗尚存争议[95,96,97,98]，但大多数专家认为偶然发现的/亚段PTE若合并肿瘤或其他VTE复发或进展的危险因素，则应该进行抗凝治疗。

【推荐意见】

1．无症状偶然发现的PTE，若存在VTE进展危险因素或复发风险，建议给予至少3个月抗凝治疗，推荐应用与急性PTE相同的方案【2C】。

2．亚段PTE，若存在相关临床症状，建议给予至少3个月的抗凝治疗，推荐应用与急性PTE相同的方案【2C】。

3．亚段PTE(无症状且无下肢近端DVT)，若VTE复发风险低，建议临床观察；若VTE复发风险高，建议给予至少3个月的抗凝治疗，推荐应用与急性PTE相同的方案【2C】。

【推荐意见说明】

VTE进展或复发的危险因素包括：住院、制动、活动期肿瘤(尤其是出现转移或化疗阶段)、持续存在的VTE相关危险因素、不能用其他原因解释的心肺功能下降或有显著的症状。

亚段PTE常出现假阳性，应注意避免误诊。当存在以下临床特征，提示亚段PTE的诊断成立：(1)CTPA显示栓塞肺动脉远端未显影；(2)多个亚段存在充盈缺损；(3)累及更近端的亚段肺动脉；(4)多项影像学检查发现缺损；(5)缺损与周围形成明显对照，并未附着于肺动脉壁；(6)多次显影均有缺损；(7)存在相应临床症状；(8)临床初筛PTE高度可能；(9)不能解释的D-二聚体水平升高等。

急性PTE或DVT经过一段时间治疗后，如果出现新的DVT或血栓栓塞证据，称之为复发。

复发的诊断标准：抗凝治疗过程中或停止抗凝后，通过影像学检查(包括静脉超声、CTV、CTPA、V/Q显像、MRPA、肺动脉造影、超声心动图等)在原先无栓塞的深静脉或肺动脉检测到新的血栓，或发现血栓在原有基础上有所延展，可诊断VTE复发。复发的患者可伴有或不伴有VTE相关的症状。

抗凝过程中VTE复发的原因可分为2大类：(1)患者内在因素，如合并恶性肿瘤、抗磷脂综合征、遗传性易栓症等；(2)治疗相关的因素，如抗凝药物剂量不足、未遵循医嘱用药、擅自减量或停药、同时口服影响抗凝药物效果的其他药物等。

【推荐意见】

1．抗凝治疗期间，出现VTE复发，建议首先积极寻找复发原因【2C】。

2．使用口服抗凝药物治疗过程中，出现VTE复发，建议暂时转换为LMWH治疗【2C】。

3．接受长期LMWH抗凝治疗过程中，出现VTE复发，建议增加LMWH的剂量【2C】。

【推荐意见说明】

在抗凝治疗期间出现复发，应首先注意是否存在抗凝治疗不规范的情况，如抗凝方案不正确、药物剂量不足等，若为此原因，进行规范化抗凝治疗。排除以上因素后，当出现不能解释的复发性VTE时，应评估患者是否存在潜在的疾病[6,8]。

在规范抗凝治疗过程中出现PTE或DVT复发，应考虑将口服VKA转换为LMWH抗凝治疗，或将原来应用LMWH的抗凝治疗的剂量适当增大(增加1/4～1/3剂量)，同时积极寻找复发的可能原因并进行干预[7,99]。

溶栓治疗可迅速溶解部分或全部血栓，恢复肺组织再灌注，减小肺动脉阻力，降低肺动脉压，改善右心室功能，减少严重VTE患者病死率和复发率。

溶栓的时间窗一般定为14 d以内，但鉴于可能存在血栓的动态形成过程，对溶栓的时间窗不作严格规定。

溶栓治疗的主要并发症为出血。用药前应充分评估出血风险，必要时应配血，做好输血准备。溶栓前宜留置外周静脉套管针，以方便溶栓中取血监测，避免反复穿刺血管。

溶栓治疗的禁忌证分为绝对禁忌证和相对禁忌证[7](表12)。对于致命性高危PTE，绝对禁忌证亦应被视为相对禁忌证。

溶栓禁忌证[7]

溶栓禁忌证[7]

注：1 mmHg＝0.133 kPa

常用的溶栓药物有尿激酶、链激酶和rt-PA。三者溶栓效果相仿，临床上可根据条件选用，具体用法见表13[1,100]。rt-PA可能对血栓有更快的溶解作用，低剂量溶栓(50 mg rt-PA)与FDA推荐剂量(100 mg rt-PA)相比疗效相似，而安全性更好[100]。

溶栓药物使用方法[1,100]

溶栓药物使用方法[1,100]

注：rt-PA：重组组织型纤溶酶原激活剂

溶栓治疗结束后，应每2～4小时测定1次APTT，当其水平25 cm2；(2)自发性鼻出血时间>5 min；(3)持续24 h肉眼血尿；(4)便血(厕纸可见出血点)；(5)牙龈出血时间>5 min；(6)因出血住院治疗；(7)出血需要输血但少于2个单位；(8)观察者认为影响临床治疗 小出血 其他类型的出血

【推荐意见】

1．急性PTE合并活动性出血，建议评估出血严重程度，并采取不同处理策略【2C】。

2．活动性出血评估为小出血，建议在抗栓治疗同时积极进行局部处理【2C】。

3．如活动性出血为大出血或临床相关非大出血，建议暂停抗凝治疗，并积极寻找出血原因，同时对出血原因进行治疗【2C】。

【推荐意见说明】

活动性出血是抗凝治疗的禁忌。对于PTE合并大出血、临床相关非大出血首先应停止抗凝治疗，针对出血原因进行相关治疗，为抗凝治疗创造条件。小出血对于全身影响较小，比如牙龈出血等，如能通过局部治疗起到止血作用，可暂时不停用抗凝治疗，如局部处理无效，仍应权衡对全身的影响、抗凝治疗的必要性，制定治疗方案。

围手术期PTE发生风险显著增加。一旦疑诊PTE，应尽快进行临床评估；如血流动力学不稳定，尽量采取床旁检查，如心脏彩超或双下肢静脉超声；一旦病情平稳，可以考虑确诊检查，如CTPA或V/Q显像等。外科手术早期出现急性高危PTE，抗凝治疗出血风险高，溶栓治疗应慎重，必要时可以考虑介入治疗。

对于正在进行抗凝治疗的PTE患者，若需要行外科手术，应评估中断抗凝治疗后VTE复发风险与手术相关的出血风险，选择是否需要应用LMWH或UFH桥接治疗。

【推荐意见】

1．围手术期并发急性高危PTE：(1)若发生在手术1周内，不建议溶栓治疗，必要时考虑介入治疗【2C】；(2)若发生在手术1周后，若出血风险较低，建议考虑溶栓治疗【2C】。

2．对于正在进行抗凝治疗的PTE患者，如需外科手术：(1)如使用华法林，且存在VTE复发高风险，无大出血风险，建议在术前5 d停用华法林并进行桥接抗凝【2C】。(2)如接受胃肠外抗凝(UFH或LMWH)或桥接抗凝治疗：如使用UFH，建议在手术前4～6 h停用【2C】。如使用LMWH，建议在手术前大约24 h停用，术后24 h重新启用【2C】。如进行高出血风险手术，建议在术后48～72 h重新启用【2C】。(3)如使用DOACs抗凝：需要在术前暂时中断DOACs治疗的患者，不建议进行桥接治疗【2C】。建议根据肾功能、药物半衰期、出血风险停用及重新启用DOACs【2B】。

【推荐意见说明】

一旦疑诊PTE，建议积极完善检查，评估PTE可能性；如果病情不平稳，转运检查应慎重，尽量采取床旁检查。一旦病情平稳，应积极考虑确诊检查，如CTPA等。

是否需要进行桥接抗凝治疗应根据患者出血与血栓风险的评估[117](表15)。对于高度VTE风险且无大出血风险者应考虑桥接抗凝。相反，低度VTE风险者不应给予桥接抗凝[118,119,120]。而中度VTE风险者需根据出血和血栓栓塞进行个体化考虑[108,121]。低出血风险手术，如小的口腔手术、皮肤科操作及白内障手术等，无需中断抗凝治疗。

围手术期静脉血栓栓塞症风险分级[117]

围手术期静脉血栓栓塞症风险分级[117]

PTE合并右心血栓虽不常见，处理却相对复杂。国际注册登记研究显示，2.6%～18.0%的症状性PTE患者可合并右心血栓，心腔内的血栓可进一步加重PTE，甚至经卵圆孔或其他心内分流通路进入左心及体循环，发生矛盾性栓塞。合并右心血栓的PTE患者早期病死率显著增加。

右心血栓既可由DVT脱落而来，随血流到达右心房或右心室，也可以是右心腔内原位形成的血栓。原位血栓形成的危险因素常包括：(1)起搏器置入、人工瓣膜置换术后、中心静脉置管等介入操作因素；(2)右心房或右心室疾病导致的心腔内或瓣膜结构或功能改变；(3)右心先天性结构异常如希阿里网、欧式瓣等。

右心血栓通常缺乏相应的症状和体征，超声心动图是诊断和评价心腔内血栓的理想工具，少数患者也可经食道超声、CTPA发现。超声心动图可以评价血栓的部位、大小、形态、活动度、回声性质等，对病情判断和制定治疗策略有重要价值。

右心血栓可分为3型：(1)A型为游离型漂浮血栓，常与危重PTE合并存在。一般认为是从深静脉脱落而来的血栓，移行至右心，该型血栓不稳定，易进一步发生PTE。(2)B型为附壁型血栓，可以是心腔内原位形成，也可为DVT脱落而来，血栓与心腔附着，脱落风险相对较小。(3)C型少见，为与心腔部分附着的活动性血栓，有潜在脱落并堵塞右心房或右心室流出道的风险。对于疑诊存在右心血栓者，处理前尚需鉴别心脏肿瘤，如黏液瘤等[122]。

右心血栓的治疗方法包括抗凝治疗、溶栓治疗及手术治疗，各种治疗方法均有成功的病例报道，但尚缺乏统一的认识。同PTE的治疗一样，抗凝治疗是基础。溶栓药物包括rt-PA、尿激酶、链激酶等[123]。右心漂浮的大血栓，如发生高危PTE风险大，可选择手术取栓。

【推荐意见】

1．建议首选超声心动图进行诊断并评估右心血栓的风险，同时鉴别非血栓性疾病【2C】。

2．右心血栓，建议抗凝治疗至少3个月，并定期复查心脏超声，评估血栓变化和疾病风险【2C】。

3．体积较大的右心新鲜血栓，建议UFH抗凝治疗，如出现血流动力学不稳定，严密监测下，建议行溶栓治疗【2C】。

4．在有技术条件的情况下，建议外科取栓治疗适用于：体积较大的A型血栓；体积较大的C型血栓，并具有潜在堵塞右心房或右心室流出道的风险；骑跨于卵圆孔的右心血栓等【2C】。

【推荐意见说明】

目前有关右心血栓的处理主要为病例报道，尚缺乏循证医学研究，上述推荐均基于专家意见。

对于右心血栓，建议根据血栓的部位、大小、形态、活动度、性质以及是否存在心内分流等特点评估疾病加重风险，同时鉴别非血栓性疾病。

在急性PTE抗凝治疗过程中，经常会面临血小板减少的情况。临床上需询问患者既往是否有血小板减少病史，并鉴别以下疾病：(1)假性血小板减少：如血液稀释或脾功能亢进时血小板在脾脏内潴留等；(2)血小板生成减少：血液系统疾病，病毒感染，放化疗抑制骨髓增生，骨髓增生异常综合征等；(3)血小板破坏增加：药物导致血小板破坏增加，抗心磷脂综合征、甲状腺功能亢进症等。

如果有肝素应用史，应警惕HIT，HIT最早可在接触肝素后24 h内出现，一般发生在应用肝素后的第5～14天内，也可发生在应用肝素后100 d内。对于没有肝素接触史的血小板减少患者，HIT的诊断需要进行4Ts评分及抗体检测[122]。抗体检测包括混合抗体(IgG、IgA、IgM)检测和IgG特异性抗体检测，前者特异性较低，仅可用于排除诊断；后者特异性高，在设定合理临界值的基础上，结合4Ts评分可实现诊断。建议有条件的地区开展IgG特异性抗体检测，以验证诊断和治疗方案的合理性。

【推荐意见】

1．对于合并血小板减少的PTE患者，建议积极筛查血小板减少的病因【2C】。

2．若有肝素接触史，4Ts评分是评估HIT临床可能性的有效工具【1C】：(1)4Ts评分为低度临床可能性，需寻找其他导致血小板减少的原因【2C】。(2)4Ts评分为中度及高度临床可能性，推荐检测HIT抗体。HIT混合抗体或IgG特异性抗体阴性，可除外HIT【1B】。(3)4Ts评分为中度及高度临床可能性，IgG特异性抗体阳性可确诊HIT【1C】。

3．若诊断HIT：(1)建议停用UFH或LMWH【1A】，更换为阿加曲班或比伐卢定【1B】。(2)HIT早期不推荐应用华法林行初始治疗。当血小板恢复至150×109个/L以上时，可启用小剂量华法林。胃肠外非肝素抗凝药与华法林重叠至少5 d，直至达到目标INR【1C】。

4．HIT不伴血栓形成，建议抗凝治疗至少4周；HIT伴血栓形成，建议抗凝治疗至少3个月【2B】。

【推荐意见说明】

HIT诊断主要基于临床和实验室检查，临床可表现为无症状的血小板计数减少和(或)广泛的致死性血栓栓塞事件，血栓可表现为静脉血栓和(或)动脉血栓。4Ts评分系统[124](表16)对重症患者特异性较低，需寻找其他导致血小板减少的原因。

肝素诱导的血小板减少症疑诊患者的4Ts评分系统[124]

肝素诱导的血小板减少症疑诊患者的4Ts评分系统[124]

注：将每组所得的分数相加，其预测肝素诱导的血小板减少症发生的可能性：6～8分，高度可能；4～5分，中度可能；0～3分，低度可能

对于确诊或高度怀疑HIT患者，不建议输注血小板。在HIT急性期应用华法林可能加重血栓形成，导致肢体坏疽和皮肤坏死，因此不推荐在急性期(血小板计数97%，目前被公认为CTEPH的首选筛查方法，如V/Q显像阴性，可基本排除CTEPH[127,128]。CTEPH患者V/Q显像的典型表现为多个肺段分布的与通气显像不匹配的灌注缺损。其他原因导致的肺动脉阻塞时也可出现灌注缺损，如肺动脉肉瘤、纤维素性纵隔炎等，需要结合临床及其他影像学资料进行鉴别。

直接征象包括机化的栓子部分或完全阻塞肺动脉分支，表现为肺动脉内偏心性附壁充盈缺损、肺动脉闭塞、血管腔内线状影或网状纤维化等。间接征象包括肺动脉高压、右心增大与肥厚、体循环侧支供血增加、肺通气与灌注不匹配导致的马赛克征象以及肺梗死灶等。CTPA对CTEPH的栓塞病变部位、阻塞程度以及右心结构功能评估等有较高价值，同时对于鉴别肺血管外病变有重要价值，有经验的中心也可通过CTPA评估手术治疗的可行性。由于CTPA对于段以下为主的栓塞性病变敏感性较差，阴性不能完全排除CTEPH诊断[129]。

对于准确评估CTEPH栓塞程度、监测血流动力学指标和治疗方案选择均具有重要意义。通过肺动脉造影检查，可确定慢性血栓栓塞是否存在，明确栓塞部位及栓塞程度。肺动脉造影可以显示血栓机化和再通，包括肺动脉狭窄或分支闭塞、血管壁不规则、管腔内网状充盈缺损、肺动脉近端扩张与造影剂滞留并远端狭窄等。右心导管检查可明确肺循环血流动力学情况，包括测定肺血管压力、心排血量，计算PVR、房室做功等指标。

总体而言，肺V/Q显像通常作为CTEPH诊断的首选筛查手段，肺动脉造影和右心导管检查是CTEPH影像学诊断和手术评估的"金标准"，CTPA对段以下病变敏感性差，但对于判断近端栓塞的病变部位、程度、手术评估以及鉴别诊断均有重要价值。

CTEPH的治疗包括基础治疗、手术治疗、药物治疗和介入治疗，基础治疗主要包括长期抗凝治疗、家庭氧疗、间断应用利尿剂和康复治疗等。

抗凝治疗可预防VTE复发及肺动脉原位血栓形成，防止栓塞病变的进一步加重，对于CTEPH患者推荐终生抗凝治疗，抗凝用药通常选择华法林，目前尚缺乏DOACs在CTEPH的研究证据，基于急性PTE的治疗证据，DOACs可考虑应用于CTEPH的长期治疗[130,131]。

肺动脉血栓内膜剥脱术(PEA)是治疗CTEPH最有效的方法，手术评估需要在有经验的中心进行，部分CTEPH患者可通过手术完全治愈[132]。手术在深低温停循环技术下进行，手术适应证包括：术前WHO心功能分级Ⅱ～Ⅲ级，外科手术可及的肺动脉主干、叶或段肺动脉的血栓。高龄、PVR高和RVD不是手术禁忌。PEA技术复杂，围手术期需要呼吸与危重症、心血管、麻醉、体外循环、影像等多学科团队密切协作。

靶向药物可以改善CTEPH患者的活动耐力或血流动力学，目前研究证据比较充分的药物主要是可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激活剂，如利奥西胍等[133]。靶向药物可用于不能行PEA、PEA后持续或再发的CTEPH患者。对于可进行PEA的近端病变患者，应用靶向药物并无获益。

部分无法行PEA的CTEPH患者，可试行球囊肺动脉成形术(BPA)治疗，BPA手术有可能改善患者症状和血流动力学指标，手术的主要并发症为肺血管损伤和再灌注肺水肿[134,135]。

【推荐意见】

1．疑诊CTEPH患者：(1)推荐首选肺V/Q显像作为筛查方法，阴性可基本除外CTEPH【1B】。(2)V/Q显像阳性，建议进一步行CTPA【1C】、右心导管和肺动脉造影【1B】。

2．确诊CTEPH患者：(1)若无抗凝禁忌，推荐终生抗凝治疗【1B】。(2)推荐进行手术评估，如能手术，首选PEA【1C】。(3)无法行PEA或术后存在残余肺动脉高压，建议应用靶向药物治疗【2B】。(4)无法行PEA或术后存在残余肺动脉高压，如具备专业技术条件，建议介入治疗【2C】。

【推荐意见说明】

手术是治疗CTEPH最有效的方法，部分CTEPH患者可通过手术完全治愈。手术评估需要在有经验的中心进行，对于一个中心评估认为不适合手术治疗的CTEPH患者，推荐到另一家更有手术经验的中心进行第2次评估。

药物治疗和介入治疗限于不适合行PEA的患者，对于可以行手术治疗的患者，不能因为药物治疗而延误手术治疗时机。

VTE是医院内非预期死亡的重要原因，已经成为医院管理者和临床医务人员面临的严峻问题。国内外研究数据提示，无论是外科手术还是内科住院患者，40%～60%的患者存在VTE风险[136,137]。而高危人群的预防比例却很低，在亚洲国家的预防比例则更低。早期识别高危患者，及时进行预防，可以明显降低医院内VTE的发生率。

准确评估外科手术患者VTE发生风险并给予恰当的预防措施可以降低VTE发生率及相关的病死率。国际指南推荐Caprini风险评估模型用于外科手术患者的VTE风险评估，按照不同Caprini评估分值将术后VTE发生风险分为：极低危(0分)、低危(1～2分)、中危(3～4分)、高危(≥5分)[138](表17)。国内研究显示Caprini风险评估模型同样适用于国人[22]。

手术患者VTE风险评估表(Caprini评分表)[138]

手术患者VTE风险评估表(Caprini评分表)[138]

外科住院患者出血危险因素[142]

外科住院患者出血危险因素[142]