铁死亡中的铁代谢

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铁死亡简介

铁死亡的三大支柱为铁、脂质（多不饱和磷脂）和硫醇（半胱氨酸、GSH等）。

图1经典铁死亡通路三大支柱[1]

System xc- 是一种逆向转运蛋白，负责将胱氨酸（cystine）输入哺乳动物细胞，这是合成谷胱甘肽 (GSH) 所必需的，GSH是抑制铁死亡的脂质氢过氧化物酶 GPX4 的辅助因子。RSL3（RAS-selective lethal 3）和 erastin（eradicator of RAS and small T (ST) antigen-expressing cells）通常用于抑制模型系统中的 GSH 过氧化物酶 4 (GPX4) 和 xc- 系统。

全身性铁代谢[1]

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细胞外存在的铁不到身体总量的1%；哺乳动物细胞内的大部分铁（>90%）是作为血红素（也叫亚铁血红素，heme，同haem。台湾将heme翻译为血基質，而hemoglobin，中国大陆翻译为血红蛋白，台湾则称血紅素。因此，机器翻译的文章中很可能会出现这个错误，务必注意！）、铁硫簇的辅助因子，以及作为酶的单铁和双铁中心而存在。铁的供应主要取决于饮食的摄入。铁由十二指肠上皮细胞色素b还原酶1（DCYTB）从Fe(III)转化为Fe(II)，该酶在顶端膜上表达；然后Fe(II)由二价金属转运器（DMT1）12运输（图2）。铁（III）转化为铁（II）的还原剂通常是抗坏血酸（维生素C）。铁(II)可以通过铁转运蛋白穿过肠道细胞的基底膜进入血液循环，之后出口的铁被一种跨膜的铜依赖性铁氧化酶（HEPH）转化为无氧化还原作用的铁(III)，使其能够被循环的铁运载体——转铁蛋白（transferrin）结合。没有与转铁蛋白、血红蛋白或铁蛋白（ferritin）结合的循环铁被称为非转铁蛋白结合铁（NTBI），具有催化活性。

图2全身性的铁处理和调节[1]

除小肠外，肾脏、肝脏和巨噬细胞在全身铁平衡中也有重要作用。肾小球过滤的铁被积极重吸收以防止尿液流失。血浆中的铁含量由铁调素（hepcidin，一种肽类激素，DEEPL把它翻译为血色素、肝素都是错误的）控制，铁调素主要由肝脏的肝细胞合成，其他细胞如巨噬细胞和肾脏远端肾小管的上皮细胞也有少量的合成。铁调素与铁转运蛋白（ferroportin，注意 与下文的transferrin（转铁蛋白）是不一样的 ，ferroportin只运输Fe2+，而门静脉血中transferrin只结合Fe3+）结合，导致其在肠细胞和巨噬细胞中降解，导致细胞内铁潴留和循环铁水平下降。铁调素的合成受循环铁水平、炎症刺激如IL-6、铁储存和红细胞生成的调节。肾脏产生的促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）刺激红细胞生成和骨髓中的红铁酮（erythroferrone）合成。然后，红铁酮抑制肝细胞中铁调素的合成。

铁也可以作为血红素被多种细胞吸收，包括肠细胞、肝细胞和巨噬细胞，主要是通过血红素载体蛋白 1 (HCP1) 或血红素反应基因蛋白 1 (HRG1)。血红素也可以被血液结合素（hemopexin）结合，并被肝细胞和巨噬细胞使用 CD91 和 CD163 受体摄取。无细胞血红蛋白通过 CD163 受体被巨噬细胞吸收在与结合珠蛋白（Hp，haptoglobin）形成的复合物中。

与肠细胞和肝细胞相反，网状内皮系统中的巨噬细胞通过吞噬衰老的红细胞在铁的再循环中发挥作用。来自红细胞的血红素至少以三种不同的方式处理：通过吞噬溶酶体降解；通过血红素氧合酶 1 (HO-1，催化血红素降解的酶) 的转化；或通过特殊转运蛋白将其运输到线粒体。释放的 Fe(II) 要么与铁蛋白（ferritin）结合用于细胞内储存，要么由铁转运蛋白输出。铁蛋白由两个亚基组成：具有亚铁氧化酶活性并将 Fe(II) 转化为 Fe(III) 以安全储存的重链 (FTH1)，以及缺乏该活性的轻链 (FTL)。如果通过铁转运蛋白输出，Fe(II) 可以在输出时被 HEPH 或血浆铜蓝蛋白等蛋白质氧化。一些证据表明，巨噬细胞还可以通过将载铁铁蛋白包装到细胞外囊泡中，与其他细胞共享过量的非催化铁。细胞对铁死亡的敏感性可以通过改变细胞内具有氧化还原活性的Fe(II) 的水平来控制。铁转运蛋白的沉默会增加细胞内催化性铁的水平，使人原代单核细胞对铁死亡敏感，而增加铁蛋白亚基 FTH1 的表达可保护细胞免受 GPX4 抑制剂 RSL3 诱导的细胞死亡。

肾细胞铁稳态及其对铁死亡的影响

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正如其他地方所评论的那样，肾脏中铁的处理很复杂。简而言之，循环转铁蛋白结合的 Fe(III) 通过转铁蛋白受体 (TfR1) 被肾脏细胞摄取并被内吞（图 3）。TfR1 及其与转铁蛋白的内吞作用对于铁死亡的诱导至关重要。在核内体的酸性环境中，铁 (Fe(III)) 从转铁蛋白中释放出来，并被 STEAP 家族的金属还原酶还原为 Fe(II)。然后，内体 Fe(II) 可以通过 DMT1 或金属转运蛋白（例如 ZRT/IRT 样蛋白 (ZIP) 14 或 8）转运到胞质溶胶中。肾小球内皮细胞、系膜细胞以及近端和远端小管上皮细胞表达 TfR1 并通过该途径摄取转铁蛋白结合的铁。此外，近端小管可以通过 megalin 和 cubilin 介导的内吞作用吸收转铁蛋白结合的铁。TfR1 和 megalin-cubilin 的差异转录调节意味着铁重吸收可以在近端小管中发生，即使存在高全身性铁水平。近端和远端肾小管上皮细胞也可以吸收 NTBI。在这种情况下，DMT1、ZIP8 或 ZIP14 等二价金属转运蛋白促进铁吸收，并且 STEAP 家族蛋白或朊病毒蛋白 (PrPc) 的铁还原酶活性被认为在转运之前是必需的。TfR1已被用作区分铁死亡和肿瘤组织细胞凋亡的生物标志物。

图3. 细胞内铁的处理及其在铁死亡中的作用[1]

一旦进入胞质溶胶，Fe(II) 就会由小分子配体协调形成胞质 LIP（labile iron pool, 不稳定铁池）。这个过程限制了铁的氧化还原活性，并使其能够与适当的蛋白质客户（protein client; A term of art for a protein which is manipulated or processed）相互作用。LIP 在胞质溶胶中的浓度估计为 0.5–5 μM。谷胱甘肽 (GSH) 是主要的小分子配体，可协调胞质溶胶中的铁。尽管 GSH 以相对较低的亲和力与铁结合，但它以足够高的浓度 (2-10 mM) 存在于胞质溶胶中以有效协调铁。因此，预计 >95% 的亚铁存在于含硫醇的复合物中。

多聚 rC 结合蛋白 (poly-rC-binding protein，PCBP) 家族的 铁 伴侣蛋 白 也是细胞溶 质不 稳定 铁池 和细胞内 铁 转运的 重要调节因子 。 它们通过以低 微 摩尔 亲和力和 GS H 依 赖性方式以 3:1 的 化学计量结合 F e(II ) 来发挥作用， 并 在许多 因素 （ 包括 D MT 1 和铁转运蛋白等转运蛋白） 之间 充当 铁的 伴侣 分子 ; 储 存蛋 白 铁蛋 白； 和铁依赖性酶，如 2-酮戊二酸依赖性双加氧酶、 HO-1 、脱氧海藻 糖羟化酶 (DOHH) 和 脂肪酸羟化酶/去饱和酶类型的单加氧 酶 。 LOX 酶 ——如后文所述，与铁死亡有关— —包 含单核铁 中心， 并 且可能也 从 P CBP 伴侣 接收铁 。

铁蛋白（ferritin）是肾单位细胞内 LIP 的另一个重要决定因素，因为它能够储存大量的 Fe(III)。结合到铁蛋白中的铁量由 PCBP 伴侣控制。除了 FTH 和 FTL，线粒体中特异性表达的第三个亚基 (mtFt) 也已有报道。在缺血性脑损伤和糖尿病性骨质疏松症的实验模型中，mtFt 的缺失加剧铁死亡，而 mtFt 的过表达减弱了铁死亡。在肾脏中，mtFt 在小鼠的近端小管中表达，特别是在顶端部分，但在远端小管和肾小球中未检测到。mtFt 是否在人类肾脏中表达以及它是否在肾铁死亡中起作用尚不清楚。

血红蛋白及其前体或衍生物中的铁

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Heme是一种配位化合物，由铁离子、卟啉环（作为4配位基配体）和1-2个轴向配体构成，是hemoglobin (Hb)的前体，Heme通过与球蛋白结合形成Hb。Heme通常被认为是血红蛋白的组份，同时也被发现在其它有重要生物学意义的血红素蛋白（hemoproteins）中，如肌红蛋白，细胞色素，过氧化氢酶，血红素过氧化物酶，内皮型一氧化氮合酶。颅内出血等发生后，红细胞裂解导致血红蛋白的释放，进一步分解为heme及其氧化形式hemin（氯高铁血红素）。Hemoglobin和hemin诱导的毒性参与了铁死亡与坏死性凋亡[2]。

无细胞血红蛋白——可在响应体外治疗或溶血相关疾病中产生——被巨噬细胞通过CD163受体与血红蛋白结合吸收。其他类型的细胞，包括近端和远端肾小管上皮细胞，可以通过megalin-cubilin复合物或NGAL受体吸收血红蛋白，但不吸收血红素（haem）（也有人说在Hp、Hx超负荷时，血红素可通过肾小球屏障滤过并被近端肾小管细胞重吸收[3]）。没有证据表明，直接接触血红素（hame，含二价铁）或血红蛋白会诱发肾脏细胞的铁死亡。然而，暴露于含有三价铁（ferric iron）的氯高铁血红素（hemin），已被证明能诱导其他类型的细胞，包括神经元细胞的铁中毒死亡。

参考文献

1. Bayır H, Dixon S J, Tyurina Y Y, et al. Ferroptotic mechanisms and therapeutic targeting of iron metabolism and lipid peroxidation in the kidney[J]. Nature Reviews Nephrology, 2023: 1-22.

2. Tang D, Chen X, Kang R, et al. Ferroptosis: molecular mechanisms and health implications[J]. Cell research, 2021, 31(2): 107-125.

3. Chiabrando D, Vinchi F, Fiorito V, et al. Haptoglobin and hemopexin in heme detoxification and iron recycling[J]. Acute phase proteins—Regul Funct acute phase protein, 2011: 261-288.

主要译自10.1038/s41581-023-00689-x；仅作学术分享使用；侵删

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