【中国记忆】遥遥领先于世界的人工合成胰岛素，是如何在中国诞生的？

人工全合成牛胰岛素动物试验获得成功的场面图片来源：宣讲家网

1965年9月17日，人类第一个人工合成的蛋白质在中国诞生，我们应该记住这个日子。

人类第一次人工合成蛋白质的希望，寄托在胰岛素身上

生命是什么？

或者说，人类生命是由什么构成的？

科学家的回答是：蛋白质和核酸。生物体的生长和发育、遗传和变异，这中间经历的生理活动或病理变化，无一没有蛋白质和核酸的参与。

已经很难确切地考证清楚，到底是谁第一个提出了那个大胆的想法。1958年，在一片亢奋的情绪中，中国人提出了许多宏伟的目标，“人工合成蛋白质”第一次进入了中国科学家的视野。

“中国的科学家们也热切希望做出举世瞩目的科学成就。在当时的中国科学院上海生物化学研究所，各种各样的想法一个接一个地被提出来，经过激烈的讨论，而又一个又一个地被否决掉。”邹承鲁回忆，但有一个想法一经提出，“马上获得一致的赞同”——人工合成蛋白质。

根据人工合成胰岛素工作的另一位主要参与者龚岳亭的解释，如果能解决蛋白质人工合成的问题，能按照“订单”制造出人们所需要的蛋白质，创造出不存于自然界的蛋白质的“变种”，不仅对于深入了解生命现象与活动规律有重大意义，还可以为人类的生产实践开辟出新的天地。对于1958年以及此后数年中国各地提出的很多想法和目标，我们通常会觉得浮夸、冒进，疯狂、可笑，甚至是荒诞。但“人工合成蛋白质”，并不荒诞，并非“大跃进”。

全合成胰岛素研究组成立之初的人员。前排中为王芷涯；中排左4钮经义，左5、邹承鲁，左6曹天钦，左7沈昭文；后排右1许根俊，右2张友尚，右5龚岳亭，右6张申碚。图片来源：大美科学

1955年，英国科学家桑格在世界上第一次测定了胰岛素的化学结构，胰岛素成为当时世界上唯一已知一级结构的蛋白质。此后，桑格因为该贡献而被授予诺贝尔奖。不过，著名学术期刊《自然》杂志当时认为：“人工合成胰岛素还不是近期所能做到的。”

但中国的科学家们不相信。既然胰岛素的结构已经弄清楚了，他们相信可以把这个大自然赋予的结构拆开并重新组合，复制大自然的“鬼斧神工”。人类第一次人工合成蛋白质的希望，寄托在了胰岛素身上。

1958年12月底，我国人工合成胰岛素课题正式启动。他们给这个课题定名为“六〇一”，意思是六十年代赶超世界先进水平的第一项科学研究。

克服艰难险阻，向希望出发

蛋白质都由氨基酸组成，氨基酸是一类含有氨基的有机化合物。通过化学反应，把一个一个氨基酸连接起来的产物，叫做肽，含两个氨基酸的叫2肽，含三个的叫3肽，含多个的叫多肽。胰岛素是由51个氨基酸所组成的两条肽链构成的蛋白质，这两条肽链分别被称之为A链和B链，A链是21肽（即含21个氨基酸），B链是30肽（即含30个氨基酸）。

当时，国际上合成的最大多肽是促肾上腺皮质激素的13钛片段，此前也只合成过一个9肽的催产素。胰岛素合成涉及有机合成、化学与生物分析、生物活性等方面，工作量之大，难度之高，前所未有。

研究团队提出了多种方案，最后选择的方案是：分别人工合成A链和B链，然后把这两条链组合起来，得到全合成的结晶胰岛素。

合成工作主要由三个研究单位参与：中国科学院上海生物化学研究所钮经义和龚岳亭领导的小组，负责B链的合成；中国科学院上海有机化学研究所汪猷领导的小组以及北京大学由邢其毅领导的小组，共同负责A链的合成；中国科学院上海生物化学研究所邹承鲁领导的小组，负责两条肽链的组合。

当时的上海生化所所长、人工合成胰岛素工作主要参与者王应睐后来在回忆人工合成胰岛素工作时说，“要我们攀登的‘珠峰’不是一座，也不是几座”。这些“珠峰”，包括多肽的合成问题、天然胰岛素的拆合工作、多肽合成与拆合过程中遇到的硫磺键问题、氨基酸的供应问题，等等。对于他们而言，这些问题的解决没有任何经验可借鉴。

要人工合成蛋白质，首先要解决氨基酸的供应问题。当时，国内的氨基酸大部分要依靠进口，价格昂贵，研究团队只能自力更生自己生产氨基酸。

“如何从天然蛋白质中分离提取A链中所需要而价格昂贵的氨基酸?如丝氨酸（时价150元/克）和其他氨基酸。”参与这项任务的陆德培到上海生化所学习氨基酸分离技术，从上海市场上买了一点很便宜的丝厂下脚料丝棉头带回北京，准备分离提取丝氨酸。最终，上海生化所从无到有，生产出十几种氨基酸，结束了国内不能自制整套氨基酸的历史。而且，由实验室逐步发展壮大，建成了国内著名的东风生化试剂厂，向全国供应包括氨基酸在内的生化试剂。

科学问题最终通过科学来解决，而有的问题，只能通过意志和信仰来解决。在人工合成胰岛素的工作中，科研人员经常面临毒气等危险。

“上海生化所的毒气橱排风力太小，一个人在实验中使用有毒有刺激性的化学药品，不仅同一房间的人要‘有难同当’，就是附近的实验室，也得受‘隔壁气’。”参与合成工作的张申碚撰文回忆，多肽合成中常需要用到某一种氨基保护剂，但合成这一试剂需要用光气作为原料。光气能窒息人的呼吸系统，在战争中曾作为化学武器使用。为了合成这一重要的原料，研究所请求兄弟单位和化工厂的支持，提供必要的工作条件，即使如此，还少不了要吸进少量的毒气。

为了减少毒气的危害，他们经常把实验搬到屋顶等开放空间，利用大气来稀释毒气。

此外，溶剂组、试剂组接触大量易燃、易爆和有毒、有害的化学品。“由于实验条件简陋，防护措施不到位，烧伤事故频发，学生的身心健康受到了伤害。不少学生得了肺结核病，这是令人十分痛心的。”陆德培回忆。

科学工作者在简陋的条件下进行牛胰岛素的合成实验。图片来源：新华社

条件很艰苦，但他们没有抱怨，相反，感到满足。“为了争取早日合成A链，我们没有周末，没有节假日，整天泡在实验室做实验或到图书室查阅文献。当时没有奖金和加班费，谁都没计较。我们北大几人的月工资分别为62元或56元，在北大工作时没有保健费，但是在上海有机所，每月有了3元多的保健费，大家就很满足了。”参与A链合成工作的叶蕴华，至今记忆犹新。

这份满足甚至还来自一碗普通的米饭。“在北京每人每月只有2斤大米的供应，我是南方人，在上海不必吃窝窝头等杂粮，每天能吃米饭就感到非常高兴。”叶蕴华说。在他们看来，尽管和家人分离，生活非常单调，“但认识到是在进行一项为国争光的重要任务，也就不顾及个人得失了”。

人类第一个合成蛋白质的诞生，是上海生化所、有机所和北京大学等研究单位、数十名科研工作者并肩奋战的结果。亲密无间的合作，是把那个疯狂的想法变成现实的关键因素。正如叶蕴华所言，“在合成的过程中大家不分主角和配角，配合默契”。这种合作里，最可贵的是对科学的虔诚、对名誉的淡薄。

1965年，胰岛素全合成的文章在《中国科学》发表，署名的共有21人。

或许，这份署名本还可以更长。“有些同事曾参加过一些胰岛素A链或B链中片段的合成，并发表了文章，为后来的研究提供了经验。但是最后的文章上却没有他们的名字，他们是功不可没的无名英雄。”叶蕴华说。

在人工合成胰岛素工作进行的6年又9个月里，中央的政策为这一成果的实现起了保证作用，如执行“科学十四条”，保证5/6的时间用于科研，尊重知识分子，让科学家有职有权等，为科学研究提供了良好的外部环境。

在世界上遥遥领先

“第一次全合成实验极为成功，但活力很低，拿不到结晶。”王应睐后来回忆，他们进一步改善合成方法，经历多次失败，终于在1965年9月17日得到更好的结果，宣告世界上第一个人工合成的蛋白质在中国诞生。

人类第一个人工合成的蛋白质，具体而言是牛胰岛素。

图片中的六面体晶体，就是人工合成的牛胰岛素 图片来源：大美科学

合成物的结晶形状、层析、电泳、酶解图谱，均与天然牛胰岛素的一致，活力达到87%。王应睐自信地认为，他们的工作“非常出色，在世界上遥遥领先”。1965年，研究团队在学术期刊《中国科学》发表了一篇简报介绍该研究的结果，人工合成胰岛素的论文全文于1966年发表在学术期刊《科学通报》。

图片来源：大美科学

1966年，在波兰华沙召开的欧洲生物化学联合会议上，人工合成胰岛素的论文由龚岳亭宣读，成了会议的焦点。

龚岳亭，中国科学院院士，生物化学家 图片来源：大美科学

桑格听完报告后非常兴奋：“你们合成了胰岛素，也解除了我思想上的一个负担。”何出此言？原来当时有人对桑格1955年提出的胰岛素一级结构的部分顺序表示怀疑。

2015年，在纪念人工合成胰岛素50周年时，时任中国科学院院长白春礼撰写寄语：“结晶牛胰岛素的人工全合成充分体现了团队协作的集成优势，展示了老一辈科学家们严谨求实、无私奉献、锐意创新的科学精神和艰苦奋斗、追求卓越、敢为人先的民族气慨。”“在前进的路上，我们要发扬‘胰岛素’精神，要敢啃硬骨头、敢于攻坚克难，勇于追求卓越、善于协同创新，要拥有坚定的信念、严谨的科学态度、无私的奉献精神，要把国家富强、人民幸福作为科技创新的出发点和落脚点。”

（参考资料：《生命科学》《光明日报》《人民日报》《中国青年报》）

我国在世界上第一次人工合成结晶胰岛素

1966年12月24日，《光明日报》刊登《我国在世界上第一次人工合成结晶胰岛素》一文。

新华社二十三日讯我国科学工作者经过六年零九个月的艰苦工作，在世界上第一次用人工的方法合成了一种具有生物活力的蛋白质——结晶胰岛素。这一杰出的科学实验，标志着人类在认识生命、揭开生命奥秘的伟大历程中又迈进了一大步，人工合成蛋白质的时代已经开始。这项研究成果，已经由国家科学技术委员会组织的鉴定委员会进行科学鉴定。国家鉴定委员会在一致通过的鉴定书中指出：根据对人工合成胰岛素的设计方案、试验方法、原始数据及逻辑推理等方面的全面检查，人工全合成的结晶产物就是结晶牛胰岛素。这是世界上第一次人工合成的一种具有生物活力的结晶蛋白质，也是迄今为止人工合成的具有生物活力的最大的天然有机化合物。实验数据详细可靠，分析测定指标完整。鉴定委员会认为：人工合成胰岛素的研究，是在我国多肽化学原有基础比较薄弱的情况下，迅速超越了美国、西德，而取得了世界领先的地位。这项研究，在研究方案的制定、合成路线的设计、以及有关微量分离分析技术的建立等方面，都有独创之处。在这一科学研究领域中，在研究工作的各个阶段，我国始终居于领先的地位。在世界上，第一个成功地完成了天然胰岛素拆合工作的，是中国；第一个得到人工半合成结晶胰岛素的，是中国；第一个得到人工全合成结晶胰岛素的，还是中国。在这项研究工作中，我国科学工作者在方法上、技术上有不少新的独特的创造。一九六五年九月十七日，我国第一次实现人工全合成胰岛素以来，人工合成的产物先后已经有五十七批，每批都有活力。其中有五批经过提纯，获得结晶，其结晶形状、生物活力都和天然胰岛素结晶相同。美国、西德也曾报道过他们获得类似胰岛素的产物，但是到目前为止，所报道的活力很低，并且从未获得结晶。（有删节）

本文刊登于《文摘报》2019年3月30日 8版

补充阅读

牛胰岛素的医学功能和作用机理

牛胰岛素的医学功能

抗炎作用

糖尿病和动脉粥样硬化同是一种炎症性疾病，重危患者如急性心肌梗死、脑出血、败血症、烧伤等，即使没患糖尿病也会发生应激性高血糖反应。胰岛素具有保护血管内皮，减少脂质浸润，抑制血管壁炎症，防止脏器功能衰竭。

抗动脉硬化作用

载脂蛋白E基因缺陷是引起动脉硬化的原因。因此临床上可以使用牛胰岛素，不必担心胰岛素会加重动脉粥样硬化的发生。还有人进行了胰岛素口服治疗动脉粥样硬化的试验，结果硬化块减少，硬化面积下降22%-37%。

抗血小板聚集作用

正常的血管内皮细胞具有抗血小板聚集作用，一般不会发生动脉粥样硬化，而高血糖、高血脂、高血压会激活内皮细胞的氧化应激反应，损伤内皮，血小板的聚集作用起到了推波助澜的作用。牛胰岛素的降血糖作用间接起到了保护内皮细胞作用。

治疗骨质增生

牛胰岛素可增强成骨细胞活性，合成胶原纤维，促使骨质对氨基酸的摄取，牛胰岛素还可促使维生素D的合成和钙和吸收，有利于骨质形成，最适合糖尿病合并骨质疏松的治疗。

治疗精神疾病

牛胰岛素低血糖疗法主要用于中毒性精神病的精神错乱和震颤性谵妄，对焦虑、紧张和神经衰弱也有效。

牛胰岛素的作用机理

为什么牛胰岛素对患者有那么大的作用？这必须从牛胰岛素的作用机理谈起。

（一）调节糖代谢

胰岛素能促进全身组织对葡萄糖的摄取和利用，并抑制糖原的分解和糖原异生，因此，牛胰岛素有降低血糖的作用。

牛胰岛素降血糖是多方面作用的结果：

（1）促进肌肉、脂肪组织等处的靶细胞细胞膜载体将血液中的葡萄糖转运入细胞。

（2）通过共价修饰增强磷酸二酯酶活性、降低cAMP水平、升高cGMP浓度，从而使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分解。

（3）通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶激活，加速丙酮酸氧化为乙酰辅酶A，加快糖的有氧氧化。

（4）通过抑制PEP羧激酶的合成以及减少糖异生的原料，抑制糖异生。

（5）抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶，减缓脂肪动员，使组织利用葡萄糖增加。

（二）调节脂肪代谢

牛胰岛素能促进脂肪的合成与贮存，使血中游离脂肪酸减少，同时抑制脂肪的分解氧化。胰岛素缺乏可造成脂肪代谢紊乱，脂肪贮存减少，分解加强，血脂升高，久之可引起动脉硬化，进而导致心脑血管的严重疾患；与此同时，由于脂肪分解加强，生成大量酮体，出现酮症酸中毒。

（三）调节蛋白质代谢

胰岛素一方面促进细胞对氨基酸的摄取和蛋白质的合成，一方面抑制蛋白质的分解，因而有利于生长。腺垂体生长激素的促蛋白质合成作用，必须有胰岛素的存在才能表现出来。因此，对于生长来说，胰岛素也是不可缺少的激素之一。

（四）其它功能

牛胰岛素可促进钾离子和镁离子穿过细胞膜进入细胞内；可促进脱氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）及三磷酸腺苷。

资料来源：百度百科

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未完待续

主 编 | 刘 昆

责 编 | 谢灵芝

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