健骨科普讲堂：第四十二期：抗骨松药物之选择性雌激素受体调节剂（问题:168

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雌激素受体调节剂的作用为什么是选择性的？

SERMs是人工合成的非甾体类化合物，能选择性地结合于体内不同部位和组织的雌激素受体，表现出不同的生理效应。SERMs与破骨细胞和心血管系统（血管内皮细胞）的雌激素受体结合，表现出类雌激素作用，抑制破骨细胞介导的骨吸收、降低血清胆固醇和低密度脂蛋白；而与乳腺（乳腺细胞）和子宫内膜部位（上皮及肌层细胞等）的雌激素受体结合，则表现出抗雌激素作用，抑制乳腺细胞和子宫内膜上皮细胞的增生。

SERMs依其结构可分为3大类型：

（1）三苯乙烯的衍生物：代表为三苯氧胺。

（2）二氢萘的衍生物：代表为萘氧啶。

（3）苯并噻吩的衍生物：代表为雷洛昔芬。

三苯氧胺是最早人工合成的SERMs，能选择性地与骨细胞上雌激素受体结合而抑制骨丢失，同时对乳腺细胞则表现出抗雌激素的作用，因而用于乳腺癌的治疗；但三苯氧胺对子宫内膜却有雌激素样作用，长期应用有可能导致子宫内膜增生。因此，三苯氧胺的临床应用，特别是在绝经后妇女骨质疏松防治方面的应用受到了限制。后来发现了一类在乳腺和子宫具有拮抗雌激素作用、在骨和心血管系统具有雌激素作用的新型SERMs，即雷洛昔芬及其类似物。这类药物满足了绝经后妇女在防治骨质疏松方面对雌激素的需要，同时又避免了应用雌激素可能带来的不良反应。

选择性雌激素受体调节剂作用于人体内存在的雌激素受体，发挥类似雌激素样作用，从而提高骨密度，降低骨质疏松症引起骨折的发生率。选择性雌激素受体调节剂在骨质疏松症的治疗中最大的特点是不增加乳腺癌的发生率。同时，该药在改善血脂、减少动脉粥样硬化形成、保护心血管、抑制绝经后子宫内膜的增殖等方面具有明显作用。

一般认为，SERMs的组织选择性与其结构有密切关系。它可能通过自身结构变化，或在不同的组织中与不同的雌激素受体亚型结合后而产生的结构改变，以及与雌激素受体结合后通过各细胞间的相互影响，在不同的组织和部位发挥不同的生理效应。分子水平的研究表明，雌激素受体与雌激素或具有雌激素特性的物质（如SERMs）结合后，可激活多个位于DNA上的反应元件，如雌激素应答素及雷洛昔芬通过反应元件来调节基因的转录，影响蛋白质的合成。已知有多种基因含有类似雷洛昔芬反应元件的序列，如osteonectin基因、尿激酶胞质素原激活基因、特异性神经轴突生长蛋白GAP-43基因以及癌胚蛋白c-MYC基因等，这些基因通过雌激素的调节编码在骨、心血管和神经系统中起重要作用的蛋白，产生不同的生理效应。因此，一种雌激素或具有雌激素特性的物质是通过调节多种DNA反应元件来发挥作用的，在不同的组织中，调节的反应元件不同，因而表现出不同的作用，如类似雌激素或抗雌激素的作用。

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雌激素受体调节剂对骨质疏松的疗效如何？

选择性雌激素受体调节剂（SERMs）不是雌激素，其特点是选择性地作用于雌激素靶器官，与雌激素受体结合后，发挥不同的生物效应。如雷洛昔芬在骨骼上与雌激素受体结合，表现出类雌激素的活性，抑制骨吸收。而在乳腺和子宫上，则表现为抗雌激素的活性，因而不刺激乳腺和子宫。国内已被SFDA批准的适应证为治疗绝经后骨质疏松症。临床试验表明雷洛昔芬可降低骨转化至女性绝经前水平，阻止骨丢失，增加骨密度降低发生椎体骨折的风险，而在乳腺、子宫等组织中产生与雌激素相反作用，降低雌激素受体阳性浸润性乳癌的发生率。

雷洛昔芬每天推荐使用剂量为60mg，连续治疗3年，可增加骨质疏松症患者骨密度1%～3%，减少脊椎骨折30%～50%。

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雌激素受体调节剂对防治乳腺癌有效吗？

内分泌治疗是乳腺癌众多治疗方法中的一种，内分泌治疗常常采用雌激素受体调节剂。早期人们把这类药物叫做抗雌激素药物或雌激素受体抑制剂，其作用机制是药物和雌激素受体结合，使雌激素无法和雌激素受体结合而起作用，即竞争性抑制作用。近年来的研究发现，它是一种雌激素受体调节剂，在身体的某些部位（如乳房）起抑制作用，而在另外一些部位又表现和雌激素类似的作用。常用的药物有三苯氧胺、托瑞米芬、雷洛昔芬等。雷洛昔芬是选择性雌激素受体调节剂（SERMs）的一种，SERMs是指抗雌激素药物在有些部位（如肿瘤）起到阻断雌激素受体的作用，而在另一些部位（如骨骼、心血管）则起到刺激雌激素受体的作用。雷洛昔芬对雌激素受体有高亲和力，对乳腺和子宫有抗雌激素样作用，而对骨骼、血管内皮平滑肌细胞显示雌激素样作用，所以过去常被用来预防老年女性的骨质疏松和降低血清胆固醇。临床治疗效果显示，雷洛昔芬可降低雌激素受体阳性乳腺癌的复发率，而子宫内膜癌的发生率并不增加，反而有轻度降低。雷洛昔芬无明显毒副作用和不良反应，对肝功能无影响。所以选择性雌激素受体调节剂对乳腺癌有预防作用。

本期内容整理：

上海交通大学附属第六人民医院 骨质疏松和骨病专科

岳华教授

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