预防紫杉醇过敏，为何要同时使用苯海拉明＋西咪替丁？

相信看过紫杉醇说明书的有印象，使用紫杉醇前有段预防用药提示是这样写的：

为了防止发生严重的过敏反应，接受本品治疗的所有患者应事先进行预防用药，通常在用本品治疗之前 12 及 6 小时左右给予地塞米松 20 mg 口服，或在用本品之前 30～60 分钟左右静脉滴注地塞米松 20 mg；苯海拉明 (或其同类药)50 mg，在用紫杉醇之前 30～60 分钟静注或深部肌肉注射，以及在注射本品之前 30～60 分钟给予静脉滴注西咪替丁 (300 mg) 或雷尼替丁 (50 mg)。

那么问题来了：

1. 为何要同时使用苯海拉明+西咪替丁抗过敏预处理？

2.H1+H2 受体阻断剂联合抗过敏机制是什么？

如大家所知苯海拉明为 H1 受体拮抗剂主用于抗过敏，西咪替丁为 H2 受体拮抗剂主要用于抑酸。而使用紫杉醇前为了防止发生严重的过敏反应，需要要同时使用苯海拉明+西咪替丁抗过敏是什么原因呢？其联合抗过敏机制是什么呢？本文就此进行梳理：

采用每 3 周给予紫杉醇的方案时，常规做法是用药前 12 小时和 6 小时均口服 20 mg 地塞米松，并在用药前 30 分钟静脉给予 H1 和 H2 受体拮抗剂。经上述预处理后，严重输液反应的发生率仅为 1%-2%，若无预处理，发生率则达 2%-5%。这种缘于经验的三联方案制定时间早，已成为紫杉醇的标准预先处理方案。

预先处理可帮助预防和/或减轻输液反应，对于某些常引起输液反应的药物，如紫杉醇、门冬酰胺酶，推荐使用抗组胺药和/或糖皮质激素进行药物预防。早期试验中，接受紫杉醇的患者急性输液反应的发生率高达 30%，且反应为剂量限制性的。应用适当方法降低输液反应发生率及严重程度后，如延长药物输注时间、使用抗组胺药和糖皮质激素进行预处理，严重输液反应的发生率降至 2%-4%.

一、什么是超敏反应？

超敏反应，又称为变态反应，是指机体受到某些抗原刺激时，出现生理功能紊乱或组织细胞损伤的异常适应性免疫应答。根据超敏反应发生机制和临床特点，将其分为 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 四型，最常见是 Ⅰ 型超敏反应。

I 型超敏反应的特点

①由 IgE 介导，肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等释放生物活性介质引起的局部或全身反应；

②发生快，消退亦快；

③常引起生理功能紊乱，少部分可发生组织细胞损伤；

④具有明显个体差异和遗传倾向。

I 型超敏反应的机制

①机体致敏：变应原进入机体后，诱导变应原特异性 B 细胞产生 IgE 类抗体应答。IgE 以其 Fc 段与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面的 IgE Fc 受体结合，形成致敏的肥大细胞或嗜碱性粒细胞，使机体处于对该变应原的致敏状态。通常致敏状态可维持数月甚至更长。如长期不接触相应变应原，致敏状态逐渐消失。

②lgE 受体交联引发细胞活化：处于致敏状态的机体再次接触相同变应原时，变应原与致敏的肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面 IgE 特异性结合。与单个 IgE 结合并不能刺激细胞活化，只有变应原同时与致敏细胞表面的 2 个以上相邻 IgE 结合，才能启动活化信号，经多种信号分子转导启动细胞活化，导致脱颗粒，释放多种生物活性介质。

③生物活性介质介导的效应：

1. 组胺：组胺通过结合受体，发挥其效应功能。H1～H4 等 4 种组胺受体分布于不同细胞，介导不同的效应。H1 介导肠道和支气管平滑肌的收缩、小静脉通透性增加和杯状细胞黏液分泌增多；H2 介导血管扩张和通透性增强，刺激外分泌腺的分泌。肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的 H2 则发挥负反馈调节作用，抑制脱颗粒。肥大细胞上 H4 具有趋化作用。

2. 细胞因子：促进 B 细胞产生 IgE、促嗜酸性粒细胞分化与活化、参与全身过敏反应性炎症，增加血管内皮细胞黏附分子表达、趋化和活化嗜酸性粒细胞。

3. 脂类介质：前列腺素 D2( PGD2) 和白三烯与平滑肌细胞和白细胞上的受体结合，促平滑肌收缩；白三烯使支气管平滑肌强烈而持久地收缩，也可使毛细血管扩张、通透性增加和黏膜腺体分泌增加。血小板活化因子 (PAF) 主要参与迟发相反应，使支气管平滑肌收缩，趋化和活化中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和血小板等。

4. 酶类：蛋白酶切割纤维蛋白原、活化胶原酶引起组织损伤。糜蛋白酶可引起短暂的血管收缩、减少上皮基底液的分泌。组织蛋白酶 G、羧肽酶和嗜酸性粒细胞胶原酶参与结缔组织基质的重塑。嗜酸性粒细胞过氧化物酶可刺激组胺释放。

5. 其他：嗜酸性粒细胞阳离子蛋白和嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素具有神经毒性。主要碱性蛋白有刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化脱颗粒作用。

Ⅰ 型超敏反应的分类：

全身性 Ⅰ 型超敏反应和局部 Ⅰ 型超敏反应。全身性 Ⅰ 型超敏反应包括药物过敏性休克和血清过敏性休克。根据反应发生的快慢和持续时间的长短，可分为速发相反应和迟发相反应两种类型。速发相反应通常在接触变应原后数秒钟内发生，可持续数小时，主要由组胺、前列腺素等引起，表现为毛细血管扩张，血管通透性增强，平滑肌收缩，腺体分泌增加。速发相反应中肥大细胞等释放多种细胞因子，可吸引大量嗜酸性粒细胞到达反应部位，又可促进嗜酸性粒细胞的增殖和活化。迟发相反应发生在变应原刺激后 4～6 小时，可持续数天以上，表现为局部以嗜酸性粒细胞 (约占 30%)、中性粒细胞、巨噬细胞、Th2 和嗜碱性粒细胞浸润为特征的炎症反应。局部 Ⅰ 型超敏反应包括呼吸道过敏反应、消化道过敏反应、皮肤过敏反应

I 型超敏反应的药物防治：

1. 抑制生物活性介质合成和释放如阿司匹林可抑制 PGD2 等介质生成。

2. 拮抗生物活性介质的作用：通过与组胺竞争结合效应细胞细胞膜上组胺受体而发挥抗组胺作用。

3. 改善效应器官反应性：肾上腺素不仅可解除支气管平滑肌痉挛，还可使外周毛细血管收缩而升高血压，因此在抢救过敏性休克时具有重要作用。葡萄糖酸钙、氯化钙、维生素 C 等除可解痉外，还能降低毛细血管通透性和减轻皮肤与黏膜的炎症反应。

二、组胺的生理作用

组胺是肥大细胞活化时释放的众多介质之一，组胺有三种受体类型：H1 受体主要分布于平滑肌、内皮细胞和脑；H2 受体主要分布于胃黏膜、心肌、肥大细胞及脑；H3 受体分布于突触前和脑；其生理作用有：

1. 心血管：激动 H1、H2 受体：引起小动脉和小静脉扩张，外周阻力降低，回心血量减少，血压下降；激动 H1 受体：引起毛细血管扩张，毛细血管通透性增加，水分渗出，引起局部水肿，血液浓缩，甚至休克。心肌收缩力加强、心率加快：降压引起的神经反射，组胺对心脏的直接作用，通过 H2 受体介导。

2. 平滑肌：激动 H1 受体：支气管平滑肌收缩，气道阻力增加，引起呼吸困难，哮喘患者尤其敏感。兴奋胃肠平滑肌：导致痉挛性腹痛等。子宫平滑肌：有种属差别，豚鼠子宫收缩，大鼠子宫舒张，人体子宫不敏感。

3. 腺体：激动胃壁细胞 H2 受体，增加胃酸分泌，使胃蛋白酶分泌增加；对唾液腺和支气管腺的分泌，作用较弱。

4. 神经系统：激动中枢 H1 受体，刺激神经末梢引起痛、痒的感觉；

三、抗组胺药的分类

（1）H1 受体拮抗剂

H1 受体多分布于毛细血管、支气管、肠道平滑肌，当 H1 受体活化时，可引起过敏性荨麻疹、血管神经性水肿伴随瘙痒、喉痉挛、支气管痉挛等。用于防治变态反应的抗组胺药物均能选择性地拮抗组胺 H1 受体。该类药物就是人们常说的抗组胺药物（其实只是 H1 受体拮抗药而已）。本类药物可分为三代：

第一代抗组胺药物：嗜睡等不良反应较为明显，有扑尔敏、苯海拉明、异丙嗪等。本类药物治疗侧重点不大相同。比如扑尔敏主要用于皮肤黏膜过敏（比如鼻涕、喷嚏等），而苯海拉明和异丙嗪则除了用于皮肤黏膜过敏以外，还可用于治疗晕动病，因为这两者镇静催眠作用更大。与组胺 H1 受体结核缺乏选择性。

第二代抗组胺药物：嗜睡作用不明显，但部分有心脏毒性，比如阿司咪唑、特非那定，这两个药已经很少用于治疗过敏性鼻炎。目前应用较广的是氯雷他定、西替利嗪等，用于皮肤黏膜过敏效果好，而且没有明显嗜睡作用，用药更加安全。但即使是氯雷他定这样安全的药物，据报道也还是有部分患者可引起心悸等不良反应。H1 受体选择性更强。

第三代抗组胺药物：本类药物最大特点是镇静作用几乎没有，而且没有心脏毒性，是目前为止最为安全的抗组胺药物。但价格较为昂贵。本类代表药物地氯雷他定。

（2）H2 受体拮抗剂

H2 受体则分布于胃壁细胞及血管平滑肌细胞，具有促进胃酸分泌剂毛细血管扩张等作用，H2 受体拮抗药如西咪替丁、雷尼替丁等，主要用于治疗消化性溃疡。

（3）H3 受体拮抗剂

H3 受体是一种新型组胺受体，广泛分布于中枢和外周神经末梢。它是一种突触前受体，在突触后也有分布，既可以调节组胺的合成与释放，也能调节其他神经体质的释放。H3 受体与阿尔兹海默病、注意力缺陷多动症、帕金森氏病等神经行为失调有关。该类药物目前正在临床试验当中。

四、那么为什么同时使用 H1 受体阻滞剂苯海拉明和 H2 受体阻滞剂西咪替丁呢？其联合抗过敏机制是什么呢？

通过以上内容的复习，超敏反应的机制涉及多个环节，有多种生物活性介质介导参与，其中组胺是肥大细胞活化时释放的众多介质之一，H1-H3 等 3 种组胺受体分布于不同细胞，介导不同的效应。抗组胺药 (H1 和 H2 受体拮抗剂) 可事先减轻组胺效应，但不能阻止肥大细胞活化及由此产生的所有其他效应。糖皮质激素可抑制多种类型免疫细胞的活化和促炎症功能，但不能阻止肥大细胞活化或全身性过敏反应，故推荐抗组胺药和糖皮质激素联合抗过敏处理。

紫杉醇使用前同时用 H1 受体阻滞剂苯海拉明和 H2 受体阻滞剂西咪替丁预处理确实是预防其超敏反应机制是：过敏介质组胺有很多药理功效（其受体包括 H1，H2 和 H3），H1 阻断剂只能阻断组胺的部分血管扩张和血压下降作用，H2 受体阻断剂也参与心血管调节作用，二者联合共同阻断组胺的心血管等作用。另外 H1 和 H2 抗组胺药主要通过相互竞争肝药酶 CYP3A4，可提高抗组胺药物在血中浓度，从而提高疗效。需要注意的是西咪替丁此处的用法用量是 qd（与其治疗消化道溃疡等用法用量 q8 h 是不同的）.

但目前没有已发表的试验支持 H2 受体拮抗剂可有效预防紫杉醇相关输液反应。一项前瞻性、非随机、干预前后非劣效性研究质疑了这种方案的益处，该研究纳入 366 例接受首个周期门诊紫杉醇治疗的荷兰癌症患者，183 例在 2018 年 10 月至 2019 年 4 月启动治疗的患者采用了含雷尼替丁 (已从美国下市) 的标准预先处理方案，而在 2019 年 4-12 月启动治疗的患者采用了不含雷尼替丁的预先处理方案 。无雷尼替丁组的任何级别输液反应发生率实际上更低 (12% vs 20%)，≥3 级重度输液反应发生率也更低 (1.6% vs 4.4%)。尚不确定这些数据是否适用于其他方案 (如含法莫替丁的方案)。我们认为这些数据不足以改变实践. 需要进一步的试验论证。

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