高磷血症的治疗及磷结合剂的研究进展

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高磷血症的发病机制

正常人体含磷约为 700g，基于肾、肠、甲状旁腺、骨骼等组织及骨组织分泌的成纤维细胞生长因子 23（FGF-23）、甲状旁腺分泌的甲状旁腺激素（PTH）和 1，25-二羟基维生素 D（1,25D）等激素的共同调节，可维持机体内的磷稳态。在慢性肾脏病（CKD）早期，血磷水平升高，激活血磷调节机制，FGF23、PTH 代偿性升高，1,25D 下降，肠道的磷酸盐吸收减少，肾脏磷酸盐排泄受到抑制，血磷暂时维持在正常水平。随着 CKD 的进展，肾小球滤过率（GFR）进一步下降，血磷调节失代偿，eGFR 低于 60 mL/min/1.73 m 2 时可出现明显的高磷血症 [6] 。

图3 高磷血症发病机制

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磷结合剂的发展历程

图 4 磷结合剂分类

磷结合剂主要分为铝剂、含钙磷结合剂、非含钙磷结合剂。铝剂是最早应用的磷结合剂，历史上曾发挥过重要的作用。因长期使用可诱发神经毒性、贫血、骨病等 [7] ，目前已几乎不再使用。含钙磷结合剂因其价廉、有效受到了广泛应用。然而，越来越多的研究证实使用含钙磷结合剂可导致正钙平衡、加速血管钙化 [7] 。

常见的非含钙磷结合剂主要有以下几种：

1

司维拉姆

图 5 司维拉姆作用机制图

1998 年盐酸司维拉姆的上市拉开了非含钙磷结合剂的序幕。2007 年，碳酸司维拉姆上市。司维拉姆是人工合成的非钙非金属磷结合剂，是一种弱碱性的阴离子交换树脂，可在胃肠道内螯合磷酸盐，从而防止其吸收与增加，并通过粪便排出体外。研究显示，合并高磷血症的血液透析患者使用含钙磷结合剂显著增加患冠状动脉钙化和主动脉钙化，而司维拉姆不会引起冠状动脉和主动脉钙化的进展；INDEPENDENT DIALYSIS 研究显示，血透患者降磷治疗 24 个月后，相比钙剂，司维拉姆组全因心血管死亡以及全因死亡风险分别降低 91%、77% [9] 。此外，司维拉姆在降低血磷的同时，可降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）水平，减少透析患者炎症反应，降低尿酸水平，改善骨形成，还可降低 FGF-23 水平，纠正血液透析患者的肾性骨营养不良 [10] 。

图 6 司维拉姆降低 CKD 透析患者心血管死亡及全因死亡风险

2

碳酸镧

图 7 碳酸镧的作用机制

2004 年 3 月，碳酸镧在瑞士上市，同年 10 月获得 FDA 批准上市。碳酸镧与食物中的磷酸盐结合形成不溶性的磷酸镧复合物以抑制磷酸盐的吸收，从而降低体内血清磷酸盐和磷酸钙的水平然而，镧剂中金属易蓄积在 CKD 患者胃肠道黏膜、淋巴结、肝脏、骨等多个脏器中沉积，造成镧蓄积及镧沉积 [11,12] 。碳酸镧与氟喹诺酮类药物合用时，在肠道内易形成螯合物从而影响其他药物的吸收 [13] 。一项研究显示，在 3b/4CKD 期患者中，与安慰剂相比，镧治疗 96 周以上并未延缓 CKD 患者的动脉僵硬或主动脉钙化 [14] 。

图 8 CT 扫描显示胃肠道镧沉积

3

含铁磷结合剂

近几年，新型含铁磷结合剂羟基氧化蔗糖铁（PA21）、柠檬酸铁相继上市，二者均是新型的铁基磷结合剂，通过与来自食物的磷酸盐结合并抑制胃肠道的磷酸盐吸收达到降低血磷的效果 [15] 。同时，铁磷结合剂还可提升血清白蛋白水平。一项研究显示，相比安慰剂组，柠檬酸铁组血清磷酸盐水平较基线变化显著较低，且血红蛋白水平较基线变化显著增高 [16] 。

4

其他

考来替兰（MCI-196）是一种不被人体吸收的阴离子交换树脂，有明显降磷效果，最常见的不良反应是胃肠道症状，包括便秘等 [17] 。

Tenapanor 是胃肠道钠/氢交换剂 3（NHE3）吸收最小的抑制剂，通过非磷酸盐结合机制起作用，减少肠内细胞旁磷酸盐的转运，故可能用于 CKD 患者高磷血症的治疗。主要不良反应为 tenapanor 的作用机制引起的粪便钠和水含量增加所致的粪便软化和排便频率的增加 [17] 。

03

总结与展望

图 9 高磷血症的危害

血磷增高会导致多系统损害 [18] 及血管钙化，其危害不容忽视。磷结合剂是治疗 CKD 患者高磷血症的重要手段。新型非含钙磷结合剂均能有效控制血磷水平，且不升高血钙，但不同新型磷结合剂临床应用的安全性存在差异。2019 年中国《CKD-MBD 诊疗指南》指出与非钙磷结合剂相比，含钙磷结合剂虽经济、有效，但可能导致患者正钙平衡，加重异位钙化，增加患者死亡风险。故建议不再将含钙磷结合 剂作为降磷药物的首选，特别是对于存在血管钙化或有血管钙化高风险的患者 [3] 。含铁磷结合剂、考来替兰、Tenapanor 等的问世丰富了高磷血症患者的治疗选择，但其长期应用的疗效和安全性有待通过更多研究来进一步证实。

参考文献：

2.Liu ZH, et al. Curr Med Res Opin 2018,34(8)1491-1500

3.国家肾脏疾病临床医学研究中心. 中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南. 人民卫生出版社 20191-198

4.Kamyar Kalantar-Zadeh et al.N Engl J Med 2017;377;1765-76

5.Lope AA, et al. Am J Kidney Dis 2012, 60(1) 90-101

6.Ranjani N Moorthi et al;Am J Kidney Dis. 2011; 58(6) 1022–1036

7.Wills MR. Lancet 1983,2(8340)29-34

8.Tonelli M, et al. N Engl J Med 2010,362(14)1312-1324

9.Di Iorio B, et al. Am J Kidney Dis 2013,62(4)771-778

10.Ferramosca, et al. American Heart Journa 2004,5(149)820-25

11.Masaya Iwamuro, et al. World J Gastroenterol 2020 April 7; 26(13) 1439-1449

13.Damment SJ, et al. Clin Pharmacokinet 2008,47(9)553-563

14.Nigel D. Toussaint et al, JASN 2020(31) 2653–66

15.Block GA, et al. Am J Kidney Dis 2015,65(5)728-736

16.Kurihara S, et al. Nephrol Dial Transplant 2005,20(2)424-430

17.Block GA, et al. J Am Soc Nephrol 2019,30(4)641-652

18.Komaba H.Kidney Int. 2016;90753-63

内容审核：王茉、雷双霞

题图来源：站酷海洛 返回搜狐，查看更多