万字长文！攻克乙肝、NASH、肝癌等肝病，新药研发面临哪些最新挑战和机遇？

一直以来，【头脑风暴】环节都是历届闭门领袖交流会中的核心内容，也是各位专家讨论最激烈、灵感碰撞迸发火花最多的时刻，像第二届的“穿越寒冬，迎接挑战，勇敢迈向春天！”、第三届的“不惧百变病毒，研发新药有术！”，第四届的“攻克CNS顽疾，新药研发狂飙起来！”，均是十分精彩。

此次头脑风暴环节共设置了三大话题：（1）肝病新药研发当下面临的最大的挑战、问题、困难有哪些？FDA、NMPA为代表的监管机构如何发挥更大的作用？的作用？（2）哪些科学、技术上的突破值得关注和利用？（3）制药企业、生物技术公司、CXO公司、研究机构、投资机构如何与时俱进、共襄盛举、合作共赢？

结合这三个问题，嘉宾们纷纷畅所欲言，分享了他们的真知灼见和宝贵的实战经验。

Jenny Yang博士

诺和诺德亚太地区外部创新和对外合作负责人

诺和诺德亚太地区外部创新和对外合作负责人Jenny Yang博士表示，目前NASH领域的主要挑战来源于三个方面，患者诊断的不足，医疗体系和患者对于NASH疾病认识有待提高，以及标准化治疗方案的缺乏。在新药研发方面，药企应该积极地与临床医生沟通，了解患者人群真正的需求，通过临床队列寻找疾病的突破，寻求新的药物靶点和生物标记物。与此同时，NASH的非侵入性诊断对于NASH药物的临床开发也起着非常重要的作用，此外，在NASH新药研发上，可注意以下三点：

（1）开发和实施标准化的非侵入式诊断技术，能够筛查和发现NASH患者，做到早发现早治疗。

（2）未来的NASH治疗需要从代谢，抗炎和抗纤维化等多个机制着手，针对不同分期的NASH病人，采取更有针对性的治疗。

（3）在新药开发过程中，不断加深对于疾病的理解，发现新靶点之外，积极探索和拥抱新技术，如小核酸技术、基因治疗等。

刘谦先生

阿斯利康中国副总裁、商业战略和卓越运营部负责人

受邀第二次出席新药领袖闭门交流会的阿斯利康中国副总裁、商业战略和卓越运营部负责人刘谦先生表示，无论是健康中国2030还是十四五规划，国民健康都是核心重点。中国老龄化趋势明显，慢病管理能力有待建设，要让14亿中国人都能大病有所治，慢病有所管，国家一定会开始提前布局。短期内控费，但长期会做更广泛的基础医疗建设。阿斯利康也在努力，去年开发的抗CTLA-4抗体tremelimumab联合PD-L1获得FDA批准一线治疗肝癌。希望未来，阿斯利康可以为肝病患者带来更多更优的疗法，惠及大众。与此同时，阿斯利康中国也在赋能生态圈，将好药带到基层，支持我国健康发展事业。

姜伟东博士

康抗生物创始人、CEO

康抗生物创始人、CEO 姜伟东博士是一位连续创业家，他结合自己公司的新药研发经验进行了分享。他认为，NASH新药研发的技术需要考虑到分子量和用量两大问题。在用量方面，ADC现在的最高用量可能是根据抗体进行计算，抗体可以通过内吞进入细胞内且不被翻译转录，这是一大优势，但所需剂量就比较高。而RNA和DNA等核酸类药物分子量大，可以在细胞内转录和/或翻译，因此只适用于低剂量用药。

徐华强教授

凯思凯迪创始人、董事长

凯思凯迪创始人、董事长徐华强教授有着科学家和企业家双重身份，此次主要以企业家的身份进行交流。徐教授指出，在NASH领域新药中有一个绕不开的“门槛儿”，就是监管机构的临床批准的标准中，必须有穿刺手术。没有病理学这样的金标准，FDA是不可能批的。但有创的穿刺手术在临床试验中会给患者入组、成本等方面带来诸多阻力。目前来看，短期内这样的临床评定标准无法被取缔，组织学和影像学也只能作为辅助标准，如何开发出更好更优的检测标准，不仅可能颠覆监管机构的临床批准，也将助力肝病的新药开发。

张霁博士

东阳光药业研发首席科学家

东阳光药业研发首席科学家张霁博士曾经在多家跨国药企工作过，研究经验非常丰富，目前担任东阳光药业研发首席科学家。东阳光拥有抗感染新药研发国家重点实验室，致力于抗病毒领域新药的研究，如奥司他韦（可威）、First in class乙肝临床试验新药莫非赛定、获批上市的丙肝新药磷酸依米他韦等。张博士指出，许多跨国药企尝试复制丙肝神药索非布韦的传奇，想借鉴治疗丙肝的技术与思路去治疗乙肝，临床试验证明乙肝病毒不同于丙肝病毒，彻底的根治是世界性的难题。虽然乙肝新药探索之路困难重重，但艾滋病鸡尾酒疗法即联合用药可成为乙肝患者用药的新思路。其次，随着新靶点的不断发现，例如北京生命科学研究所李文辉团队发现的进入抑制剂（Entry inhibitor）, 从这些新靶点开发的药物能否与已有的抗病毒药物联用，通过鸡尾酒疗法产生更好的疗效呢？张博士从艾滋病用药和丙肝用药的“同与不同”，提出了自己对乙肝新药研发的一点看法。

刘宏利博士

贺普药业创始人、董事长

第二次受邀出席新药领袖闭门交流会的贺普药业创始人、董事长刘宏利博士对范建高教授演讲中提及的HBV与脂肪肝存在负相关性提出了一种解释，可能是乙肝病毒与NTCP结合后，会降低NTCP对胆汁酸内流的影响，从而导致外周血胆汁酸的升高。而外周胆汁酸的分布波动是跟随餐食活动的，空腹与餐后是两种状态。贺普药业做了一款靶向NTCP的NASH药物，通过试验发现，该药物在于NTCP受体结合后，24小时AUC可以升高18倍，可长时间激动外周胆汁酸受体，从而达到了降脂、降糖、降胆固醇的效果。但在机制之外公司遇到了一些困境，首先是学术界的认定，其实是投资者的肯定，这样就形成一个循环，那就是当你的发现比较早期，或者研发一个新的靶点，你获得的支持可能相对较少；当你跟进热点，follow其他靶点机制，获得的支持反而可能相对较多。特别是对于一些小的Biotech，如何在国际巨头和药企的包围中寻求突破？刘博士最后指出的问题很有代表性，现场专家们颇有同感。

张玉华博士

广生中霖CEO

广生中霖CEO 张玉华博士在海外留学、工作多年，积累了非常丰富的新药研发经验，于2022年的2月份被聘任为广生中霖的CEO。谈及肝病新药研发，张博士首先进行了复盘和点评，他指出肝病新药研发之路道阻且长，许多临床试验都折戟在2期，有的因为安全性问题，有的因为有效性问题。目前最有希望登顶的是Madrigal的resmetirom，去年宣布三期临床成功，今年4月获得FDA突破性疗法。NASH的致病机制较为复杂，很难找到单纯的一个靶点对肝脏的脂肪堆积、炎症、纤维化都有效，而此次，resmetirom或许带来了希望。

此外，张博士根据目前大热的GLP-1向范建高教授提问，如果在肝脏纤维化早期就介入，能否阻止疾病进展？

范建高教授

新华医院消化内科主任、肝病新药联盟主席

范建高教授就张玉华博士的问题进行了回答，“应该是肯定的答案”。首先，对于脂肪性肝炎，从发病的机制上来看，从上游解决脂肪粒堆积问题，理论上也是可以遏制疾病进展的，丙肝的治疗就是借鉴。其次，是监管部门职能割裂受限。就像FDA的肝病办公室只管肝病，一定要有肝纤维化、肝炎症，却不管脂肪肝。如果在早期就干预，为什么非要等到疾病进展呢？

陆惠萍女士

泽璟制药常务副总经理

作为一家公司上市、产品上市的新药研发公司，泽璟制药积累了丰富的实战经验，这些经验对中国Biotech公司具有很大的参考价值。泽璟制药常务副总经理陆惠萍女士进行了真诚分享，主要包括五个方面：（1）基础科学指导应用科学发展。公司应该愿意在机制性研究中下功夫，尽可能弄清楚在研药物的全方位特征，研究证据越多越好。在技术团队评估证据比较充分的情况下、再配合一定的风险系数将候选药物往前推进；（2）药物研发企业应给到监管机构信心。现在CDE颁布很多指导原则，肿瘤药物和非肿瘤药物的都有，都提到了前瞻性，让患者真正获益，要求越来越高了，审评的规则也在逐步完善。一款药物的批准，展现的是一个国家在这款药物上的认知，体现了科学和技术的水准，需要药企和监管机构协同努力；（3）与临床医生互相依赖。中国有着十分优质的临床资源，临床医生可以在一线切身的去感受一款药物的运用情况，甚至是适应症缺口，新药研发进程中要高度关注适应症领域的治疗格局变化；（4）注重临床试验设计和质量控制。拥有一个科学、巧妙的统计学设计，甚至可以让一款药物起死回生。高质量的中心影像学控制，可以规范入组和疗效评价，比如降低肿瘤患者在入组时需要判断是否预计有三个月以上的生存期，提高临床试验的成功率，这些都是非常有意义且有必要的；（5）坚守道德底线，合规经营。药物开发过程漫长，一款药物实现上市销售的投资额很高，药企应提升临床试验质量，顶住硬成本压力，坚守道德底线。

孔祥钧律师

汇业律所高级合伙人

汇业律所高级合伙人孔祥钧律师为医药行业提供法律服务超过15年，是一名有着丰富产业背景的律师。此次会议中，孔律师从市场多元协作的角度，就如何应对肝病新药研发的挑战发表见解，特别是在协作过程中政府、企业、科研机构以及医院之间的权、责、利和各自知识产权的分享与保护等方面的问题，提出了一系列的建议和思考。除此之外，新药研发的道路艰巨且漫长，在当前创新药企业融资压力艰巨、监管科学要求不断进步的大背景下，创新药企业不仅要专注于技术，还要着眼于市场，同时加强与监管部门的沟通，坚守初心、赢之有道。

徐敏博士

派格生物创始人、董事长、总经理

派格生物创始人、董事长、总经理徐敏博士分享了创业心得以及公司项目研发经验，解释了项目在FDA批准过程中的不同情况，以及通过与FDA交流获取的反馈。其中，他详细介绍了关于NASH治疗的挑战，包括治疗周期过长、不同疾病阶段的不同指标、动物模型和人体疾病差异等。徐博士强调了NASH的临床研究需要的时间和资源以及需要调整治疗目标和终点的重要性。此外，徐博士还谈到了合作机会，特别是在早期研究方面的合作，例如对不同动物模型的探索、治疗策略中可能的合作，强调了联合治疗的重要性。

陈粟先生

维瑾生物董事长

总部位于成都的维瑾生物从一开始就致力于中美同步开发。董事长陈粟先生以维瑾生物公司为例，分享了中国药企面临的挑战、国际合作、创新战略等多方面很有实操性的内容。他强调，创新药公司的基本定位就是直接参与国际竞争，开发具有国际竞争力的新产品。国际化应从一开始就有布局，而非简单的”出海”。中国药企需要在创新性、生态圈、政府支持等方面进行更多努力。与此同时，陈总指出基础教育、国际化视野和专业能力的培养在医药行业中至关重要。

刘辰博士

亲合力生物创始人、总裁兼首席策略官

亲合力生物创始人、总裁兼首席策略官刘辰博士曾经在世界著名的Scripps研究所担任教授，也是莅临本次闭门交流会的科学家和企业家背景嘉宾。刘博士看来，NASH的早期临床表现是肝脏脂肪的异常堆积，类似内科中的胆固醇高，但是胆固醇高很难说是一种疾病，甚至有时候血脂降低也是有害的，这很难界定。NASH中只有7%的人会走向纤维化。因此，NASH到底是不是一个病还有待商榷。一个疾病，治标是很容易的，而NASH难治的主要原因是目前的标准没有定下来。如果将其看做一个病，当标准制定下来后，开发相应的药物就会相对容易很多。监管部门态度的转变、标准的制定将为NASH新药开发提供良性的生态环境。

尹明博士

维通达生物副总经理

结合与会嘉宾们关于动物模型的问题和讨论，维通达生物副总经理尹明博士就新药研发中临床前肝病动物模型和实验总结了两点：

（1）稳定性。动物模型作为活体，拥有良好的稳定性是药物在临床前能够得到更加真实结果的重要条件。其次是动物实验的环境，需要严格按照规定的体系和相应的标准进行。

（2）多维度验证。动物实验在整个药物开发过程中仅占非常小的一环。目前大环境下大家除了要求数据尽量完美外还要求模型见效快，认为越快越能说明问题。但是这样做就可能忽略了模型是否合适的问题。因此，希望大家临床前多投入一点耐心，多角度验证一款药物的疗效，可能会得到更好的临床结果。

维通达作为疾病模式动物的研发基地，随着新型药物及疗法的不断涌现，研发出针对不同发病机制的动物模型，特别是系统人源化小鼠模型十余年的产品化经验积累，已经为很多创新药物的IND申报提供了有效支持。

最后，尹博士分享到，动物模型相当于管状颜料，希望大家用恰当的工具、用这些颜料绘出自己心中的本来要展现的蓝图。

何毅先生

甲骨文NetSuite大中华区顾问总经理

甲骨文NetSuite大中华区顾问总经理何毅先生已经在甲骨文工作了20多年，向与会的嘉宾们做了系统的介绍。甲骨文在医药领域有着丰富的行业实践，为药企提供全面的端到端的数字化的管理解决方案，为药企在研发阶段、商业阶段赋能，从而达到合作共赢，共襄盛举的目的。

（1）财务。目前，本土药企纷纷出海，在这个全球化体系下，国内外财务管理的不同，保证运营的合规性是必然的。甲骨文可以高效的构建ERP体系，来帮助药企实现全球化财务的合规管理。

（2）研发阶段管理。医药研发周期非常长，从立项到上市，动辄10年。如何实行一个高效的透明化管理是很重要的，一个透明的管理可以帮助药企获取投资者的青睐，也是后期商业化的一个重要依据。

（3）上市。通过上述的透明化管理，除了对融资有帮助，对上市也大有裨益。据统计，从2011开始在纳斯达克上市的高科技公司有63%都是甲骨文助力的。甲骨文是上市助推器。

（4）商业化阶段管理。甲骨文可以帮助药企整合主数据进行管理。主数据包括，经销商数据、药品数据、医院数据、医生数据等等。其次，甲骨文还可以帮助药企完成营销体系的搭建。包括，渠道通路的管理、销售团队的管理与评估、绩效管理、基地管理等等。

孟凡女士

博腾小分子事业部亚太市场单元负责人执行总监

博腾小分子事业部亚太市场单元负责人执行总监孟凡女士很有同感，她表示，博腾股份也是一个助推器，新药研发和商业化的助推器。博腾作为全国领军 CDMO，有实力且有信心为产品负责，确保药品质量及其供应。博腾作为多个海外大制药公司的供应商，通过技术赋能为多个小分子药物实现降本增效。像多肽、小核酸、毒素连接子这样的化学合成大分子，博腾也有着丰富的经验。

王锐先生

博腾股份副总经理

在头脑风暴环节的最后，博腾股份副总经理王锐先生做了总结，特别强调了几点。首先，加强上游沟通。包括但不限于从研发到医生，最后到商业化去进行细致的对话，了解上游各部门的需求和问题。其次，国内医药生态圈的搭建。目前我国药企正走在创新药的路上，本土药企纷纷出海。因此，未来我们在中国生态圈搭建完成后，可以将生态圈的范围扩展到全球。当然，在这个过程中我们首先要扎实完成自己的本职工作。最后，王总也表示他最大的愿望就是做好粘合剂的角色，共同推进中国新药走向世界的步伐。