庄辉院士：2022年版乙肝指南慢性HBV感染自然史

近3年来，国内外有关慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的基础、临床和新药研究都取得了重要进展。为更好地规范慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的预防、诊断和治疗，并大幅度提高CHB的诊断率和治疗率，我国2022年12月发布了《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》（简称指南）。在2023年3月1日中华医学会肝病学分会举办的肝病诊治进展半月谈上，北京大学医学部庄辉院士分享了“2022年版指南慢性HBV感染自然史”。肝胆相照平台特将精华整理成文，供临床医生参考。

目前国内外指南对慢性HBV感染自然史分期的命名有所不同，新版指南根据整个疾病特点，将4期重新命名，这是2022年版指南的亮点之一。在修改的过程中，有不同意见，特分享如下。

意见1：是沿用2019年版指南还是与国际接轨新的自然史分期

在2022年10月份的指南拟稿中，对于慢性HBV的感染自然史分期还是沿用的2019年版指南（见图1）。

图1. 慢性乙型肝炎防治指南（2019版）HBV感染自然病程

该自然史分期存在如下问题：

① 目前绝大多数指南已将慢性HBV感染自然史分为HBeAg阳性慢性HBV感染、HBeAg阳性慢性乙型肝炎、HBeAg阴性慢性HBV感染和HBeAg阴性慢性乙型肝炎等4期，因多项研究表明，所谓免疫耐受期或非活动期HBV感染均存在HBV特异性T细胞免疫，有HBV DNA整合，肝细胞癌发生已经启动，有疾病进展，而非良性期；

② 称慢性HBV感染自然病程分期欠妥，各国指南均称自然史 (natural history)，国内也习惯称“自然史”；

③ 图中右侧第一列抗-HBs、抗-HBe和抗-HBc是多余的，各国指南只列对慢性HBV感染自然史分期有用的HBsAg、HBeAg、HBV DNA、ALT和肝脏病理学等5项；

④ 将所谓免疫清除期和再活动期的HBV DNA水平分别定为>104 IU/mL和>103 IU/mL，与该指南推荐意见6：血清HBV DNA阳性、 ALT持续异常（>ULN）且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗，不一致。

经过多轮反复讨论，最终决定将新版指南的自然史分期与目前国际上多数指南的分期一致（见图2、3、4、5、6、7、8）。

图2. 慢性乙型肝炎防治指南（2022版）HBV感染自然史分期

图3. EASL2017年指南和美国管理治疗流程对慢性HBV感染自然史分期[1]

图4. 沙特肝病和肝移植学会2021年CHB指南中HBV感染自然史分期[2]

图5. 2021年美国乙肝管理治疗流程中慢性HBV感染自然史分期[3]

图6. 2022年11月9日美国乙肝基金会慢性HBV感染自然史分期

图7. Hepatology杂志发表的述评中慢性HBV感染自然史分期[4]

图8.“N Engl J Med”杂志2023年第1期文章中慢性HBV感染自然史分期[5]

EASL 2017年指南和美国2021年管理治疗流程将HBeAg阳性慢性乙肝和HBeAg阴性慢性乙肝的HBV DNA分别定为104-7 IU/mL和>103 IU/mL，这与该2个指南中推荐启动治疗HBV DNA水平一致。

1972年Sherlock教授团队[6]在Lancet上发表论文提出，T细胞介导的免疫系统决定HBV感染是自限性感染，还是不同程度肝损伤的持续感染，特别是由高抗原载量引起的免疫耐受，可导致轻微或无肝损伤、持续的病毒复制。1983年Liaw等[7]推测，HBeAg转换前突然发生生化学和组织学发作可能是宿主免疫应答增强，从而导致HBeAg清除。1985年Chu等[8]首次提出慢性HBV感染自然史分期，即“免疫耐受期”和“免疫清除期”等概念。

2015年英国和新加坡学者基于以下几点提出不同意见：① 在胎儿早期已存在效应和调节免疫应答；②新生儿和婴儿可产生病毒特异性T细胞应答；③新生儿和婴儿的免疫系统本身并无缺陷，但促炎症反应较低，可能是一种为避免发生宫内危险免疫反应的进化性适应；④出生时暴露HBV的新生儿可产生HBV特异性T细胞应答；⑤HBsAg阴性新生儿被证明有核心和聚合酶特异性T细胞，出生于HBV阳性母亲的新生儿有轻度或正常的树突状细胞功能；⑥儿童在1岁内注射乙肝疫苗有效，从而对所谓免疫耐受期概念提出挑战。2017年EASL指南提出了新的慢性HBV感染自然史分期[1]。自2021年后，更多的国际指南同意对慢性HBV感染自然史进行新的分期。因此，我国2022年版指南对慢性HBV感染自然史分期，与国际上的多数指南一致。

意见2：称“慢性HBV感染”是否合适?

有专家认为，称“慢性HBV感染”不合适，建议将“免疫耐受期”称为“HBeAg阳性慢性HBV携带者”，将“非活动期”称为“非活动性HBsAg携带者”。但传染病学对“感染”和“疾病”是有不同定义。例如：①如HIV抗体阳性或HIV RNA阳性，但无任何临床症状和体征，称为“HIV感染”；如HIV抗体阳性或HIV RNA阳性，并有临床症状和体征，则称为“艾滋病”。② 如粪便脊髓灰质炎病毒检测阳性，但无任何临床症状和体征，称脊髓灰质炎病毒感染；如粪便脊髓灰质炎病毒检测阳性，并有临床症状和体征，则称为“脊髓灰质炎患者”。③ 如新冠病毒核酸或抗原阳性，但无任何症状和体征，称为“新冠病毒感染”；如新冠病毒核酸或抗原阳性，并有临床症状和体征，则称为“新冠病人（COVID）”。

意见3：免疫耐受期HBV DNA水平是108 IU/mL还是107 IU/mL？

有专家根据参考文献[9]提出，将所谓免疫耐受期患者的HBV DNA水平定为>108 IU/mL。经查，该文HBV DNA水平的单位是拷贝/mL，且其免疫耐受期患者的入组标准为>107拷贝/mL。

图9所示为各国《乙肝指南》界定的关于“免疫耐受期”HBV DNA水平。大部分指南界定的标准为＞107 IU/mL。

图9. 各国《乙肝指南》界定的关于“免疫耐受期”HBV DNA水平

因此，为扩大治疗，我国2022年指南对免疫耐受期患者的HBV DNA水平定为>2×107 IU/mL，与APASL 2015年指南一致[10]。

意见4：有无不确定期？自然史4个期是否序贯的？

我国2022年版指南对自然史作了几点说明：一是尽管自然史分期曾采用免疫学概念来描述，但尚缺乏直接的免疫学证据支持和免疫学指标界定，目前所采用的病毒学、生物化学及组织学指标也难以对所有的感染者进行明确分期。二是慢性HBV感染自然史4个期并非序贯的。并非所有的HBV感染者都会序贯出现这4期。例如，青少年或成年时期感染HBV，多无“免疫耐受期”，而直接进入“免疫清除期”；HBeAg阴性慢性乙肝可以从HBeAg阳性慢性乙肝直接发展而来，而并不一定要经过“非活动期”。但抗病毒治疗的HBeAg阳性慢性乙肝，可由非活动期发展为HBeAg阴性慢性乙肝。

意见5：慢性HBV自然史分期与临床诊断是否一致？

慢性HBV感染的自然史分期与临床诊断和慢性乙肝患者抗病毒治疗的推荐意见已经基本一致，仅HBeAg阳性慢性HBV感染临床诊断为“慢性HBV携带状态”；HBeAg阴性慢性HBV感染临床诊断为“非活动HBsAg携带状态”，但其诊断标准两者完全一致。

小  结

1）慢性HBV感染自然史可分为HBeAg阳性慢性HBV感染、HBeAg阳性慢性乙肝、HBeAg阴性慢性HBV感染和HBeAg阴性慢性乙肝。

2）慢性HBV感染4个期不是序贯的。

3）HBeAg阴性慢性乙肝可以从HBeAg阳性慢性乙肝直接发展而来，不一定要经过“非活动期”；但经抗病毒治疗的慢性乙肝患者可经“非活动期”发展为HBeAg阴性慢性乙肝 (“再活动期”)。

4）不符合上述4个期的患者，称为不确定期患者，在慢性HBV感染者中，占28%-55%，应引起重视。

专家简介

庄辉 院士

北京大学医学部基础医学院病原生物学系暨感染病中心教授、博士生导师

曾任世界卫生组织病毒性肝炎咨询委员会委员、世界卫生组织西太区免疫控制乙型肝炎专家委员会委员、世界卫生组织西太区消灭脊髓灰质炎证实委员会委员

现任亚太区消灭病毒性肝炎联盟委员、中华医学会肝病学分会名誉主任委员

获国家科技进步二等奖3项

获美国专利1项、中国专利2项、新药证书3项

获卫生部、教育部和北京市科技进步奖多项

发表论文700余篇，参编英文专著5册、中文专著30册，译著1册

参考文献 

[1] EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus  infection[J]. J Hepatol, 2017, 67(2): 370-398.

[2] Faisal A Abaalkhail W K A A. SASLT practice guidelines for the management of Hepatitis B virus – An update[J]. Saudi J Gastroenterol, 2021, 3(27): 115-126.

[3] Martin P, Nguyen M H, Dieterich D T, et al. Treatment Algorithm for Managing Chronic Hepatitis B Virus Infection in the  United States: 2021 Update[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2022, 20(8): 1766-1775.

[4] Howell J, Hellard M. Making child's play of tolerance: Defining the immune-viral interplay during  combination entecavir and pegylated interferon therapy for immune-tolerant hepatitis B infection[J]. Hepatology, 2022, 76(3): 554-557.

[5] Dusheiko G, Agarwal K, Maini M K. New Approaches to Chronic Hepatitis B[J]. N Engl J Med, 2023, 388(1): 55-69.

[6] Dudley FJ, Fox RA, Sherlock S. Cellular immunity and hepatitis-associated, Australia antigen liver disease[J]. Lancet, 1972,1(7753):723-726.

[7] Liaw YF, Chu CM, Su IJ, et al. Clinical and histological events preceding hepatitis B e antigen seroconversion in chronic type B hepatitis[J]. Gastroenterology, 1983, 84(2):216-219.

[8] Chu C M, Karayiannis P, Fowler M J, et al. Natural history of chronic hepatitis B virus infection in Taiwan: studies of hepatitis B virus DNA in serum[J]. Hepatology, 1985, 5(3): 431-434.

[9] Hui C K, Leung N, Yuen S T, et al. Natural history and disease progression in Chinese chronic hepatitis B patients  in immune-tolerant phase[J]. Hepatology, 2007, 46(2): 395-401.

[10] Sarin SK, Kumar M, Lau GK, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update[J]. Hepatol Int, 2016, 10(1):1-98.

本文图片来自于授课幻灯，整理/肝胆相照平台 审校/庄辉院士

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