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总归来说，活得久是硬道理！条件允许的情况下，研究设计一般以OS为第一选择。为了加快药物研发的进程，让更多患者更早获益，药物监管部门在特定情况下也认可OS的一些替代指标作为注册临床试验的主要指标，包括客观缓解率、无进展生存期等。

‐客观缓解率（Objective Response Rate， ORR）：客观缓解率，也叫客观反应率，是通过影像学等评估方式直接体现药物抗肿瘤效果的重要指标。客观缓解率的测量方法比较复杂，在患者用药前，需要通过CT、MRI等影像学技术对肿瘤进行评估，用药后，一般每隔6-8周，还要用相同方法再次评估，直至疾病进展。对比用药前的情况，每次评估根据实体肿瘤的疗效评价标准 （ Response Evaluation Criteria in Solid Tumors， RECIST ）[1]判断肿瘤是否缓解。简单来说，是根据肿瘤缩小量来判断缓解程度，级别包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定 （SD）或疾病进展（PD）。举个例子，如果所有靶病灶都消失了，则判断为完全缓解。通常在临床试验中，一个患者会有多次评价，最好的那次定义为最佳疗效（Best Overall Response）。ORR就是最佳疗效达到完全或部分缓解的患者的比例。还有一个相关的概念，疾病控制率（Disease Control Rate，DCR）指的是最佳疗效达到完全缓解、部分缓解或疾病控制的那部分患者的比例。

肿瘤缓解对于患者来说其实非常的重要，特定情况下急需肿瘤的缩小，例如肿瘤引起的呼吸功能障碍，术前新辅助化疗等等，这个时候就应该尽可能选择ORR高的治疗方式，而获得远期的生存获益。ORR常作为较小规模的随机试验，或单臂试验的主要研究终点，在大型随机试验中也是一个重要的次要指标。另外，ORR也是常用的支持FDA快速审批的指标。去年底，FDA批准了靶向药物奥西替尼（Osimertinib，AZD9291）用于治疗EGFR TKI治疗失败后， EGFR T790M 突变阳性的转移性非小细胞肺癌患者。这个快速审批（accelerated approval）主要基于两个较小规模的以ORR为主要指标的二期试验Aura extension 和 Aura2的数据。之所以能获得快速审批，是和患者的需求、明确的靶点、以及对比历史数据明显的获益分不开的。

‐无进展生存期 （Progression Free Survival，PFS）：无进展生存期是OS的一个常用替代指标。无进展生存期指的是患者从随机分组到疾病进展或任何原因死亡的时间。 PFS相对于OS优势在于， 所需样本量较小，观测时间较短，并且不受疾病进展后的后续治疗影响。然而PFS的测量，却和ORR一样，是基于复杂的影像学评估，来判断患者疾病是否进展。然而不同于ORR体现肿瘤的缩小，PFS度量的疗效更多体现在延缓疾病进展时间上。与PFS类似的指标还有，疾病进展时间（Time to Progression， TTP）定义为从随机分组到疾病进展的时间，不考虑死亡时间；治疗失败时间 （TTF，Time to Treatment Failure）则计算从随机分组到患者因任何原因（疾病进展、死亡、毒性不耐受、拒绝治疗等等）退出治疗的时间。

PFS 近十年来，越来越被广泛地作为研究的主要指标使用。前面提到的奥西替尼，在获得快速审批后也有几个大型确证性试验在展开，其中Aura3试验在今年7月被宣布为阳性，具体数据估计会在今年晚些时候公布。而该试验也是以PFS为主要研究指标的。

PFS、ORR等替代指标的使用一方面体现了患者对新治疗手段的紧迫性需求，另一方面也体现了治疗领域的进步，随着生存期的延长，OS越来越难以观测。值得注意的是，替代指标毕竟不是直接的临床获益指标，历史上是有过通过替代指标获批，但上市后被撤销适应症的先例。总之，替代指标的使用必须事先确立该替代指标和肿瘤以及治疗的相关性并对临床指标具有预测性。

‐缓解持续时间（Duration of Overall Response，DOR）：缓解持续时间是指患者首次达到CR或PR到疾病进展的时间。DoR也是常用的次要疗效指标之一，它从缓解持续的时间这个角度评价疗效。DOR是近年间逐渐热起来的一个评估指标。在一些研究中患者总体PFS或者OS对比标准治疗的差异并不显著，但DOR却十分的理想。这显示了对于治疗有效的那部分患者，这个药物可以维持较长时间的疗效。需要注意的是，DOR的延长会对OS及PFS的评估有影响，也就是说，一部分疗效特别好的患者，拉长了整体人群的PFS或OS。而疗效比较差的那部分患者成了陪跑，很可能对比标准治疗并没有获益。对于这类药物，筛选优势人群就变得非常重要。近年来大热的免疫治疗面临的一大课题，就是需要更好的手段让优势人群更精准更早地发掘出来，也甄选出不适合免疫治疗的患者以尽早选择其他适合的治疗方式。

不同的试验，会根据药物特性、适应症、人群、可行性等等，选择不同的指标为主要指标和次要指标。以上是一些比较常见的疗效指标，研究者们也一直在探索新的指标，以适应随着新药、新机制而出现的复杂新情况。

3、如何解读疗效指标

在初步了解了各指标的定义后，接下来简单聊一下如何解读与各指标相关的统计量，通常一个指标会有多个分析多个统计量。我们以Checkmate-057为例说明。这是一个针对二线非鳞非小细胞肺癌患者的纳武单抗（Nivolumab）的试验，该研究以OS为首要指标，次要疗效指标包括了PFS、ORR等。

先看主要指标OS，这是一个时间相关的指标（PFS、TTP和DoR等也属于时间相关的指标）。对于这类指标，常用的统计量有：风险比（Hazard Ratio, HR）、中位生存期（Median Survival）、一年生存率、两年生存率等等。Checkmate-057试验显示了，纳武单抗组的OS显著长于对照组多西他赛组的OS。

那么应该怎么分析这些数据呢，首先要看本研究的风险比！当OS相关的HR小于1时，表示试验组相比对照组风险小，HR大于1时，表示试验组相对风险大。HR值越小于1，表示试验组对比对照组的总体生存优势越明显。这里纳武单抗组相对多西他赛组的HR 为0.73，表示纳武单抗组的相对死亡风险低了27%。另外该HR对应的p值为0.002，达到了统计学意义显著。所谓的p值，是一个统计学上的概念，越小的p值说明这种可能性越小，数据越支持我们的结论，即试验药和对照药存在差异。一句话，HR反映的是疗效差异，数字越小，试验组相对对照组越好，而p值体现的是数据所代表的证据力度，越小越有说服力。有时候HR的估计值可能会远小于1，但p值却不显著（一般p