鼻咽癌

引言

皮肌炎(dermatomyositis, DM)和多发性肌炎(polymyositis, PM)是特发性炎症性肌病，以近端骨骼肌肌无力和肌肉炎症证据为特征。与PM不同，DM的特征是存在多种皮肤表现。DM和PM也可能伴有炎性关节炎、间质性肺病、雷诺现象和自身抗体阳性。自1916年报道2例PM合并胃癌的病例以来，人们就开始意识到炎性肌病与癌症存在关联[1]。DM与癌症的关联要强于PM。表明癌症与炎性肌病相关的证据包括：●大型人群研究的流行病学证据●癌症与肌病诊断的时间关联●治疗癌症后肌病也有所改善或消退●癌症复发与复发或新发肌病有关

有人认为在部分DM和PM病例中，是与肿瘤发生以及自身免疫性有关的副肿瘤病变促发了肌病，炎性肌病患者的癌症发生率增加与此相符。本文将总结DM和PM患者中的恶性肿瘤问题。成人型和幼年型DM和PN的临床表现、诊断以及处理详见其他专题。(参见 “成人皮肌炎与多发性肌炎的临床表现”和 “成人皮肌炎和多发性肌炎的初始治疗”和 “幼年型皮肌炎和多发性肌炎的流行病学、发病机制和临床表现”和 “幼年型皮肌炎和多发性肌炎的治疗、并发症和预后”)病理生理学炎性肌病和恶性肿瘤之间的精确关联仍不十分明确[2,3]。但部分患者的癌症发生与炎性肌病诊断具有时间关联，类似于神经系统副肿瘤疾病中的情况，其中免疫反应针对的抗原在致病肿瘤和受累神经元组织中均高水平表达[4,5]。(参见 “神经系统副肿瘤综合征概述”)肌炎肌肉(而非正常肌肉)中的再生细胞高水平表达肌炎特异性自身抗原[2]。同样的抗原在数种已知与炎性肌病相关的癌症中也高水平表达，而在相应的正常组织中并非如此。这些发现提示，在部分DM或PM患者中，癌症组织与肌肉组织都表达同样的自身抗原，使恶性肿瘤与炎性肌病产生了关联，导致针对肿瘤细胞的免疫反应也可能会攻击肌肉组织中类似的自身抗原，引起肌肉损伤。流行病学许多流行病学研究也支持恶性肿瘤与炎性肌病相关，并且DM与恶性肿瘤的关联最强[6-14]。发病率 — 一篇综述从1916年至20世纪70年代中期的文献中纳入了258例DM和癌症病例，据估计，DM患者的癌症发病率是一般人群的5-7倍[6]。随后，多个国家的人群研究也都证实了这种风险增加。丹麦[9]、澳大利亚[10]和中国台湾[11]的人群研究显示，标准化发病比(standardized incidence ratio, SIR)范围为3.0-6.0。中国台湾规模最大的人群研究从1997-2007年的全民健康保险数据库中纳入了1012例DM患者和643例PM患者。DM患者的癌症发病率为9.4%，SIR为5.11(95%CI 5.01-5.22)。PM患者的癌症发生率为4.4%，SIR为2.15(95%CI 2.08-2.22)[11]。PM患者的癌症发生率始终低于DM患者。一些研究者提出疑问，PM患者的癌症发病率轻度增加到底是真正的癌症风险升高，还是因为PM患者比一般人群接受了更密切的监测[8,13]。恶性肿瘤类型 — 与炎症性肌病有关的癌症类型似乎和普通人群相同。例如，一项人群研究纳入了瑞典、丹麦和芬兰的患者，发现卵巢癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌和结直肠癌的风险增加[15]。在另一项包括中国台湾患者的研究中，鼻咽癌是DM患者最常见的恶性肿瘤类型，其次是肺癌和乳腺癌[11,16]。卵巢癌、胰腺癌和胃癌在炎症性肌病患者中似乎比在普通人群中更常见[15]。卵巢癌与抗转录中介因子1(transcription intermediary factor 1, TIF1)抗体有很大关联[17]。时间关系 — 癌症可出现于炎性肌病诊断之前、之后，或同时诊断[11]。DM和PM患者的癌症发病高峰是肌病诊断时和诊断后1年内，而在后续5年随访期间逐渐降低[8,11,17-19]，但5年后的癌症风险可能仍有一定增加[11,19]。一些患者的炎性肌病在既往癌症复发时出现。也有患者会在发生癌症时复发既往肌肉疾病[20,21]。危险因素如上文所述，大多数研究都认为DM患者的癌症风险高于PM患者。临床危险因素 — 与恶性肿瘤风险增加有关的其他因素包括：●肌肉活检中存在毛细血管损伤的证据[22]●皮肤坏死●皮肤白细胞破碎性血管炎[23]●发病时年龄偏大[24]●吞咽困难[24]

DM和PM患者伴有间质性肺疾病时，恶性肿瘤的发生率似乎较低[18,24,25]。血清自身抗体 — DM和PM中的某些血清抗体会增加恶性肿瘤风险，而另一些抗体会降低风险。●增加风险–有数项研究发现，成人“癌症相关肌炎”(cancer-associated myositis, CAM)与TIF-1γ抗体(抗p155、抗p155/140)及核基质蛋白(nuclear matrix protein, NXP)-2抗体(抗MJ或抗p140)有关[19,26-29]。

●降低风险–而存在肌炎特异性抗体(抗合成酶抗体、抗Mi-2、抗SRP和抗MDA5)和肌炎相关抗体(抗RNP、抗PM-Scl、抗Ku)似乎会降低恶性肿瘤风险，但会增加DM患者间质性肺病的风险[26]。还要继续研究这些自身抗体再肌炎患者中的癌症筛查效用。

筛查方法目前还没有数据明确证明哪种方法更好，不同的医生会采用不同的筛查方法。下述方法是基于临床经验及现有的观察性资料。恶性肿瘤的初始筛查 — 所有新诊断出PM或DM的患者都要评估有无潜在恶性肿瘤。详尽的病史采集、体格检查(包括盆腔检查)以及下列检测可发现大多数癌症：●全血细胞计数、肝功能检测、尿液分析●无需结肠镜筛查时应行粪便隐血试验●胸片●根据患者的年龄和性别行巴氏涂片检查、睾丸自我检查、乳腺X线钼靶摄影和结肠镜检查

上述评估发现异常或患者的恶性肿瘤风险较高时应适当实施进一步检查，包括胸部/腹部/盆腔CT。若患者有不止1种危险因素，则更应警惕潜在恶性肿瘤[30]。下列特征与恶性肿瘤风险增加相关：●发病时年龄偏大●重度皮肤疾病，尤其是存在披肩征或皮肤坏死的患者●治疗无效●有复发风险的恶性肿瘤既往史●无间质性肺疾病●无肌炎特异性抗体和肌炎相关抗体，有p155/140和/或NXP2的抗体

虽然医学界尚未对DM患者筛查卵巢癌的效用达成共识，但笔者会为卵巢癌高危女性连续检测CA 125水平并行经阴道超声(表 1)。不推荐通过单次CA 125检测进行筛查，但连续检测发现CA 125水平升高可能有用。(参见 “卵巢癌筛查”，关于‘筛查方法’一节)18F FDG-PET/CT高度敏感，在恶性肿瘤的检测中越来越常用，但是仅有少数研究分析了其为DM和PM患者筛查恶性肿瘤的作用[31-33]。目前还需继续研究FDG-PET/CT是否有助于DM或PM患者的恶性肿瘤筛查。我们不对DM或PM患者进行常规PET扫描筛查恶性肿瘤。商业保险大多不予报销。为此，我们采用上文所述筛查方法。如果在广泛的标准检查后仍高度怀疑恶性肿瘤，可以考虑像对没有炎症性肌病的患者一样，对潜在恶性肿瘤风险极高的肌炎患者进行PET扫描。治疗后监测 — 确诊PM和DM后重复筛查癌症的价值还不明确。大多数研究表明，DM(而非PM)患者的癌症风险至少升高5年，但风险会逐年降低(参见上文‘时间关系’)。因此，初始筛查后继续监测癌症的诊断率较低，除非是出现提示潜在恶性肿瘤的特异性征象或是炎性肌病在缓解一段时间后复发[9]。与一般人群一样，患者应继续接受符合年龄的常规筛查，如乳腺X线钼靶摄影和盆腔检查。(参见 “Overview of preventive care in adults”, section on ‘Cancer screening’)恶性肿瘤对疾病严重程度的影响有无肿瘤似乎并不影响肌无力的严重程度或分布、诊断前肌无力的持续时间或者肌酸激酶的升高程度。不过与不伴癌症的肌炎相比，伴癌症的肌炎更难治疗，而且恶性肿瘤患者存活率更低[34,35]。因此，肌炎治疗效果不佳时应怀疑恶性肿瘤。总结与推荐●皮肌炎(DM)和多发性肌炎(PM)都是特发性炎性肌病，相当一部分病例还伴有恶性肿瘤。有人认为在部分DM和PM病例中，是与肿瘤发生和自身免疫性有关的副肿瘤病变促发了肌病，炎性肌病和癌症的密切关联与此相符。(参见上文‘引言’和‘病理生理学’)

●多个国家的人群队列研究已证实，炎性肌病患者发生恶性肿瘤的风险增加。PM患者的癌症发生率始终低于DM患者。(参见上文‘流行病学’和‘发病率’)

●宫颈、肺、卵巢、胰腺、膀胱及胃的腺癌约占炎性肌病相关癌症的70%。(参见上文‘恶性肿瘤类型’)

●癌症可在炎性肌病诊断之前、之后出现，或同时出现。(参见上文‘时间关系’)

●与恶性肿瘤风险增加相关的临床因素包括：发病时年龄偏大、吞咽困难、肌肉活检发现毛细血管损伤证据、皮肤坏死以及皮肤白细胞破碎性血管炎。伴间质性肺病患者的恶性肿瘤发生率似乎较低。(参见上文‘临床危险因素’)

●DM和PM中的某些血清抗体会增加恶性肿瘤风险，而另一些抗体会降低风险。已有数项研究发现，成人“癌症相关肌炎”(CAM)与抗转录中介因子(TIF)-1γ抗体(抗p155、抗p155/140)及核基质蛋白(NXP)-2抗体(抗MJ或抗p140)有关。而肌炎特异性抗体(抗合成酶抗体、抗Mi-2、抗SRP)和肌炎相关抗体(抗RNP、抗PM-Scl、抗Ku)可能会降低恶性肿瘤风险，但会增加DM患者的间质性肺病风险。(参见上文‘血清自身抗体’)

●所有新诊断出PM或DM的患者都应评估有无潜在恶性肿瘤。详尽的病史采集、体格检查(包括盆腔检查)以及下列检测可以发现大多数癌症(参见上文‘恶性肿瘤的初始筛查’)：

•全血细胞计数、肝功能检测、尿液分析•无需结肠镜筛查时行粪便隐血试验•胸片•根据患者的年龄和性别实施巴氏涂片检查、睾丸自我检查、乳腺X线钼靶摄影和结肠镜检查

●上述评估发现异常和恶性肿瘤风险较高的患者还需进一步检查，包括胸部/腹部/盆腔CT。虽然医学界尚未对DM患者筛查卵巢癌的效果达成共识，但笔者会为卵巢癌高危女性连续检测CA 125水平并行经阴道超声。(参见上文‘恶性肿瘤的初始筛查’)

●确诊PM和DM后重复筛查癌症的价值还不明确。大多数研究表明，DM(而非PM)患者的癌症风险至少升高5年，但该风险会逐年降低。与一般人群一样，患者应继续接受符合年龄的常规筛查，如乳腺X线钼靶摄影和盆腔检查。(参见上文‘治疗后监测’)

●有无肿瘤似乎并不影响肌无力的严重程度或分布、诊断前肌无力的持续时间或者肌酸激酶的升高程度。不过与不伴癌症的肌炎相比，伴癌症的肌炎更难治疗。(参见上文‘恶性肿瘤对疾病严重程度的影响’)

参考文献（cite from uptodate）