ICH三十年与中国的三年｜第一现场 中国加入ICH的3年，是中国 生物医药 腾飞发展的3年。撰文｜冬蕾 丹妮 煜琛 “今年是ICH（Internationa... 

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中国加入ICH的3年，是中国生物医药腾飞发展的3年。

撰文｜冬蕾 丹妮 煜琛

“今年是ICH（International Council on Harmonization）成立30周年，是一个非常值得纪念的日子。这三十年，ICH在各国药监机构的合作下，取得了巨大成就。”杨森全球药物研发副总裁、亚太研发中心负责人，药物信息协会（DIA）中国区顾问委员会主席李自力博士在2020 DIA年会的ICH 30周年主题日上说，ICH指南令全球药物开发以患者为中心，避免了不必要的重复试验和注册流程，快速实现创新药品在全球各国获批上市。

杨森全球药物研发副总裁、亚太研发中心负责人李自力博士

他说，2015年，ICH在成立25年后进行组织改革，“虽然ICH的英文名称没有改变，但英文字母中的C从Conference（会议）到Council（咨询），成为国际药品技术要求协调组织，从三方协调组织变成全球化的非盈利协调机构。”李自力博士说。

而回顾中国加入ICH的过程，从2014年11月原国家食品药品监督管理总局（CFDA）国际合作司向ICH管理委员会传递加入ICH积极愿望的里斯本会议，到2018年6月日本神户举行的ICH 2018年第一次大会，国家药监局加入ICH绝对是一次重要的登场。

药审中心副主任周思源在线上做报告

“加入ICH三年，基本实现了各项指导原则在中国的实施，还有个别正加紧转化，目标是引入ICH各项指导原则，保证技术要求和国际指导原则体系全面接轨。”国家药监局药审中心副主任、ICH工作办公室主任周思源在他的报告中介绍了在中国密集、快速、精准的转化落地ICH技术指导原则的过程。

ICH指导原则转化实施标准

周主任介绍了CDE正在开展的工作，包括制定依据：药审中心从完善国内指导原则体系缺口、满足业界研发需求和鼓励创新，对标国际先进技术标准等方面，计划制定药品技术指导原则共118个，涉及了《药品注册管理办法》配套文件、个药技术指导原则等内容。他说，ICH指导原则转化实施标准，是遵照了ICH指导原则的所有相关要素、概念及原则。

为做到这一点，应该优先参考或实施ICH指导原则。过于高级且无法提供足够作用时，可在合理的情形下添加ICH指导原则之外的其他信息来实施指导原则。根据ICH《大会议事规则》和《管委会议事规则》对管委会资质要求，2021年参选管委会监管机构应充分实施3个一级指导原则，至少充分实施二级指导原则3个以及3级指导原则27个（50%）。

根据《ICH指导原则实施相关术语定义》中，指导原则充分实施的标准是“遵守了ICH指导原则的所有相关要素、概念及原则。应优先参考实施ICH指导原则原文和翻译指导翻译指导原则原文。”周主任说。

为充分实施ICH指导原则，NMPA发布ICH指导原则实施公告及中文版本，原文实施ICH指导原则。制定和发布ICH指导原则中文版。据周主任介绍，NMPA分已发布了6个试用及推荐适用ICH指导原则公告，涉及5个ICH二级指导原则和44个ICH三级指导原则。

截至2020年7月21日，NMPA已充分实施ICH一级指导原则3个，二级指导原则3个和三级指导原则38个。根据NMPA实施ICH指导原则实施情况，符合ICH管委会成员资质标准。“ICH指导原则在中国实施的情况在ICH的官网上都有登记。”周思源建议大家可以登录查询。

2022实施E2B（R3）指导原则

日前，ICH工作办公室对E2B（R3）个例安全性报告和M1指导原则实施情况进行调查。其中有58.7%的企业认为，实施E2B（R3）指导原则存在困难，2.256%的企业认为实施M1指导原则存在困难。

评价中心开发了E2B（R3）电子数据传输系统，用于接受符合区域指南要求的个例安全性报告数据，该系统于2020年1月1日上线试运行。计划在现在的E2B（R3）电子传输管理系统上继续升级。2022年7月1日起，将充分实施E2B（R3）指导原则。

提升中国制药水平，走向全球

为了更好的推进ICH在中国实施的情况和存在的问题以及困难，周主任说，下一步工作是，监管和审评遵循和运用指导原则，监管加强与工业界的沟通和交流，而工业界也要给予关注，多方参与，共同发挥好ICH的指导原则作用。

NMPA科技和国际合作司丁建华先生

NMPA科技和国际合作司丁建华先生说，无论是监管还是技术审评人员，要深知每个指南撰写背后的逻辑的思路，方能连续、整体的理解和协调好监管注册和技术指导原则之间的关系。

现场不少企业与会人员告诉记者，ICH在中国的实施已箭在弦上，从了解技术指南到企业落地，这一过程提升了企业自身的能力，带来了新变革，目前最关注的是结果报告的提交，及ICH与中国指南的技术衔接。企业需要储备大量熟悉ICH的专业技术人才，如统计、方案设计、数据管理等。而李自力博士说：“保护和促进公众健康已成为CDE的宗旨，而中国加入ICH就是国际化、现代化、最好的体现。”

此外，美国FDA药品审评和研究中心（CDER）副主任Theresa Mullin是ICH改革成为全球性组织的坚定的推动者，也是中国NMPA加入ICH的坚决支持者。她在线上连线时感慨的说，她和她的同事见证了ICH从一个小组织发展起来，起初只有几个比较先进的地区参与其中，到现在发展成为更多元化涉及大范围，目前已有17个成员和32个观察员。

国家药监局注册管理司副司长杨胜司长通过视频说，加入ICH让中国的药品研发融入国际社会，同时也让新药在中国的获取授权，更加便利。

而来自加拿大、欧洲、日本各国的监管机构和产业界的代表也总结了ICH实施的过程，纷纷表示，患者的需求正持续变化，他们需要更快的决定，这是为什么各国都需要加入ICH，是为了确保能与国际最优监管措施相一致。通过ICH，监管机构和行业利益相关方都建立起沟通的网络，对全世界患者所产生的影响，在世界范围内提供安全有效的药物。

专题1：M8: CTD/eCTD申报中的药政运营管理

CTD/eCTD申报中的药政运营管理专题

药审中心从2015年引入eCTD概念，到2017年加入ICH后开始起草eCTD法规并开展试点，到2020年出台更多的法规和指南，并正式实施eCTD做铺垫。2020年9月21日，国家药监局再次公开征求药品电子通用技术文档（eCTD）相关技术文件意见，对前期形成的eCTD申报指南、技术规范和验证标准进行了修改和完善，加快推进eCTD系统建设。目前NMPA正在积极推进CTD/eCTD在中国药政审批中的实时运行工作。

在科林利康公司首席科学官刘川主持的“M8：CTD/eCTD”的专题中，来自诺华、拜耳、辉瑞等企业的注册法规专家，分享了新药eCTD文件资料准备的策略和经验。与会专家表示加入ICH更多带来的是机遇，实施eCTD能够优化企业内部流程，提高公司内部技术，缩短申报时间、新药在不同地区的上市时间差。

面对NMPA的积极推进，企业如何更好地推动eCTD工作？与会专家表示可以通过自建团队、部分的服务外包以及全部服务外包三种模式来推动eCTD工作。同时需要配备专业的系统平台和软件工具、建立系统的eCTD申请递交流程和专业人员。

此外，如何更好地从纸质版CTD转变成电子化（eCTD）对企业和监管部门也带来很大挑战。纸质递交与eCTD最大的区别在于对技术要求更高，技术应支持文件从撰写、翻译到出版全过程的一体性，还需要配套相应团队人员来解决过程中可能出现的技术问题。

eCTD不仅是单纯文件的叠加，是各元素的整合，从word文件撰写、PDF电子文档管理，到eCTD编辑、出版、验证，到向CDE递交资料并存档，实现电子化和自动化联动。从CTD到eCTD不仅是电子化过程，还包含了诸多系统化标准，例如文档管理规范、医学编码规范、文件颗粒度规范、数据传输规范、系统结构化标准等。

专题2：符合ICH-GCP要求的数据和数据标准规范管理

符合ICH-GCP要求的数据和数据标准规范管理专题

加入ICH对临床数据及其数据标准的规范管理提出了更高的质量要求。据估计，在2020年上半年注册的临床试验中，国际多中心临床试验（MRCT）比2019年多出25%，还有很多优秀产品走出国门进行IND/NDA申报，这些都显示出中国的GCP数据管理正在追赶并符合ICH的要求。

同样在刘川博士主持的环节中，与会专家表示，在追赶ICH步伐不断进步的同时，也暴露出一些问题，例如管理团队缺乏经验，很多仿制药企业转型做新药，数据管理经验只限于BE试验，缺乏新药临床乃至国际临床的经验。亟需通过培训建立专业的团队，培养具备专业知识、技能、行为的数据管理员。

建立符合ICH要求的临床试验数据管理模式，虽未有专门的ICH数据管理法规条款，但具体数据管理要求融合在了ICH各项指南中，例如GCP E6中就提到数据管理要贯穿临床试验始终，E2B（R3）、M1术语以及M8 eCTD M5 临床研究报告的要求等条款中都对临床数据标准及其管理进行了具体要求。

其中药审中心发布的《药物临床试验数据递交指导原则（试行）》在2020年10月1日正式生效，规定临床试验数据相关的申报资料通常包括数据库及其相应的数据说明文件、数据审阅说明、程序代码和注释病例报告表。指导原则鼓励申办方参照临床数据交换标准协会（CDISC）标准递交临床试验数据及相关的申报资料。

但是数据标准化实施过程中难免会遇到问题，北京信立达医药科技有限公司总经理邓亚中表示，不同国家/地区、不同监管当局对数据都有不同要求，如语言要求、数据集命名、数据集大小与拆分、变量长度等方面。他举例到，FDA对eCTD递交要求是英文，而NMPA在《eCTD申报受理指南（征求意见稿）》中要求语言全部为中文并附原文。

此外，统计学监查同样对数据质量意义重大。南京医科大学陈峰教授认为统计学监查的作用是及时发现问题，解决问题，同时避免问题再次发生。他强调要对试验的全过程实时动态第监查，监查数据的逻辑性，发现一些系统性问题，及时提醒临床方面注意相关问题，完善数据管理工作，提高数据质量，促进研究的顺利进行。

专题3：ICH E9(R1) 临床试验中的估计目标与敏感性分析

在ICH E9(R1)的环节中，与会专家围绕我国临床试验与生物统计学面临的挑战与应对，介绍了E9(R1)的核心和精髓。

ICH E9(R1) 专题讲者

南京医科大学陈峰教授解说，ICH E9从 1998年发布，距今已有20余年历史，对全球药物研究起到了积极的推动作用，其发布的价值和意义在于提高临床研发效率，也是制定其他监管指南的基石。中国也是从那时候根据ICH E9起草和发布我国生物统计学指导原则，此后，我国临床试验生物统计学得到了长足的进步，临床试验质量也不断提高。20年后，E9(R1)的出台，将影响从试验目的、目标人群、目标变量、伴发事件、统计分析到结果解释的整个环节的设计和考虑，对全球的生物统计发展有极大的推动。同时对我国新药临床研发带来变革和挑战。

空军军医大学夏结来教授也介绍说，2017年我国药监局作为ICH的成员，加大了对国外ICH的文件的实施和落地。CDE于两年前发布了《关于对部分ICH三级指导原则转化实施建议公开征求意见的通知》，规定E8、E9等指导原则自发布公告之日起6个月后正式实施。

E9(R1)提出了一个结构化框架，以期将试验目的和与之相适应的试验设计，以及能反映临床问题的治疗效应和统计分析方法有机结合，更切合实际的估计临床关切的问题。特别是伴发事件的处理在临床和统计学人员中值得关注。夏教授指出关键问题在于，虽然随机化非常重要，但随机化只能均衡已知和未知的影响因素，一旦随机入组了，随机化的使命就结束了。后续治疗过程中的影响因素，不是随机化能均衡的。可见，随机化也有局限性。这可以通过盲法，或真实世界研究的方法来互补。最难的是估计目标的确定，其概念是针对试验目的，精准的描述出能反映临床问题的治疗效应，从群体层面汇总并比较该群受试者在不同治疗条件下的治疗结局。

夏教授说，目前临床试验设计过程中一个很常见的问题是，临床设计和临床实践是不是脱离了？没有统一的框架。因此，他总结说，ICH E9(R1)应运而生，就是把临床试验设计和临床实践联系起来，通过各种各样敏感性来分析试验的合理性。他说E9(R1) 的主旨是贴近临床，充分考虑伦理，突出ITT原则，淡化PPS的影响，增强RCT结论的外推性。

“我们应该加强临床研究者与统计工作者的沟通和交流，增加临床研究者对统计师的理解，统计师更应该深度理解临床试验，充分发挥统计师的作用，而法规监管需要站位更高，监管更科学，指导更有力。”他说。

专题4：E6/E8: Central Monitoring

E6/E8 Central Monitoring专题讲者

在由百济神州副总裁、统计和数据科学部全球负责人的郭翔博士主持的E6/E8环节中，国家药品监督管理局药品审评中心化药临床二部主审审评员鲁爽介绍了ICH E8的修订背景。现在临床研究变得更加复杂，多样的研究设计和广泛的数据来源在药物研发中起着重要作用。因此，在ICH E8实施近20年后，基于ICH“GCP更新”反馈文件，启动ICH E8修订 工作，也就是现在进入修订第3阶段的E8(R1)。

“E8是综合各指导原则或者交叉引用其他相关指导原则，用以指导临床研究的设计、计划和实施等。”鲁爽说。E8(R1)主要增加了患者参与临床研究设计、临床研究的质量源于设计、确定临床研究的关键质量要素等内容。其中，质量是临床研究的良好计划、良好设计和良好实施以及良好分析的主要考虑因素。而关键质量因素的完整性是对于保护研究受试者、研究结果的可靠性和可解释性以及根据研究结果作出决策的基础。关键质量要素是依据不同类型的研究来确定，不能“一刀切”。

所有相关人员应参与确定关键质量因素。重要的是确定威胁这些因素完整性的风险，应制定、沟通必要的控制程序，并采取必要的措施减低风险。应基于积累的经验和知识，对关键质量因素开展定期评估，以确定是否需要调整风险控制机制。

她最后总结说，“如果我们能够反复研读ICH E8等E系列以及相关指导原则，就能很好地把握临床研究的关键要素，控制风险，保证药物全生命周期中开展的临床研的质量，保护受试者，提供可靠的和有意义的临床研究结果用于决策。”

基石药业质量管理副总裁张萍女士作为ICH E6R3全球专家组成员，介绍了“ICH E6 （ICH GCP）R3的全球变革”的进展。ICH E6从最初1996年实施第一版，到2016年修订的ICH E6(R2)，历经20年。随着临床试验继续在试验设计和新技术创新方面不断发展，此次E6(R3)的全面修订，充分体现了ICH为适应临床试验的创新和支持研发效率提高而加快了修订频率。

此次E6(R3)的修订，继续秉持临床研究过程应基于风险，fit-for-purpose和恰当实施的理念，在全球专家工作组（EWG）的带领下已经开始了全面修订工作。目前E6(R3)草案的构架主要由总体原则、附件1（传统干预性临床试验）和附件2（非传统干预性临床试验的附加考虑）构成。

张萍女士同时分享，业界利益相关方代表在R3的修订过程中，也在探讨未来R3在中低收入国家的适应性；同时强调以患者为中心理念的重要性，她谈到，未来参与者(Participants)可能会代替受试者(Subjects)这个名词，随着以患者为中心的审评理念的强化，患者组织更多参与临床研究（如设计和实施）将成为趋势，这时候非常考验患者组织的专业性，比起欧美成熟的患者组织，我们的生态环境在培养高素质的患者组织方面还有很多可做的工作。另外，数据系统的完善程度，尤其是本土开发的数据系统，将会进一步影响未来非传统研究数据（如真实世界研究数据）的可靠性，以及基于数据质量的相关的监管决策。

北京晓通明达科技有限公司创始人陈华教授认为，GCP的实施，不能刻板的依从法规的条款，而应该理解条款背后的原则。受试者的安全永远是第一位的。

我们热烈祝贺ICH成立30周年以及中国加入3周年，未来在全球化的舞台上，中国的监管和制药企业将用更加创新、优质的药品满足世界患者的需求。

（感谢所有讲者对本文的斧正和DIA中国的帮助）

总第1163期

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