STTT：浙江大学王福俤团队成功建立药物诱导铁死亡小鼠模型

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2020-12-10 生物世界作者头像

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铁稳态代谢在维持机体正常生理功能中具有极其重要的作用。

2020年7月31日，Nature出版集团旗下权威学术期刊 Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=13.493）发表了王福俤/闵军霞/梁廷波教授团队合作新成果：Auranofin Mitigates Systemic Iron Overload and Induces Ferroptosis via Distinct Mechanisms。

该研究通过对“640种FDA批准临床小分子药物”筛选祛铁药物时，发现大剂量类风湿性关节炎药物金诺芬（Auranofin）引发小鼠致死的重要机制是“铁死亡（Ferroptosis）”。该研究成功建立首个药物诱导铁死亡小鼠模型，为拓展铁死亡研究提供了重要实验动物模型。

实验发现稍高剂量（4倍正常剂量）金诺芬抑制硫氧还蛋白还原酶TXNRD活性、导致脂质过氧化及铁死亡发生（小鼠致死），提示TXNRD是铁死亡的关键调节因子；并揭示铁死亡抑制剂Ferrostatin-1 （Fer-1）可显著保护高剂量金诺芬引起的肝脏损伤（致死毒副作用）。该研究成果不仅为遗传性血色病（铁过载）及Hepcidin缺乏相关疾病提供了新的治疗药物，而且为减轻金诺芬的副作用及建立铁死亡新实验模型提供了重要理论依据。金诺芬是由Smith Kline & French研制的一类专为治疗类风湿性关节炎的口服小分子含金化合物。金诺芬微溶于水，易溶于类脂体。在1985年被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗类风湿性关节炎。近些年实验研究发现，金诺芬对多种肝癌、霍奇金氏淋巴瘤、头颈部肿瘤等多种疾病显示出良好的治疗效果。

铁稳态代谢在维持机体正常生理功能中具有极其重要的作用。Hepcidin作为铁代谢关键调节因子，其表达异常会导致铁代谢紊乱，引发多种疾病。近年来，靶向调控Hepcidin的小分子化合物的筛选与研发已成为铁代谢领域研究热点，目前已有多个可上调或者抑制Hepcidin的单体或者复合物被报道，但这些物质还需要进一步的临床试验。为了寻找老药新用，在王福俤和闵军霞教授指导下，团队利用人源细胞体系对640种FDA批准药物开展了筛选。发现治疗类风湿关节炎的药物金诺芬显著上调Hepcidin的表达，且与浓度和作用时间依赖性；进一步通过系列体内外实验揭示金诺芬可激活NF-κB/IL-6/JAK-STAT信号通路上调Hepcidin表达。该研究的重要发现：1、发现大剂量金诺芬引发小鼠铁死亡效应及机制，首次建立药物诱导的铁死亡小鼠模型。2、明确硫氧还蛋白还原酶TXNRD（TXNRD1和TXNRD2）是铁死亡的关键调节因子和药物靶点。3、首次揭示金诺芬是Hepcidin激动剂，较低剂量金诺芬可靶向治疗Hepcidin缺乏导致的铁过载相关疾病。

郑州大学公共卫生学院博士研究生杨磊、王浩副教授及浙江大学医学院/转化医学研究院博士研究生杨翔为论文共同第一作者；浙江大学医学院王福俤教授、闵军霞教授和梁廷波教授为论文共同通讯作者。该研究成果得到国家重点研发计划和国家自然科学基金经费资助。

论文第一作者及通讯作者，从左至右:王浩、王福俤、闵军霞、杨磊、杨翔论文链接： https://www.nature.com/articles/s41392-020-00253-0

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