《创伤性高凝血症诊疗中国专家共识》解读

摘  要

创伤性高凝血症是创伤性凝血病（TIC）以高凝状态为主要特征的表型，具有血 管内皮损伤、促凝物质过度释放、高纤维蛋白原血症、血小板高反应性、抗凝机制受损、纤 溶抑制等多种特征性血凝学改变。近年来研究发现，随着创伤严重程度的不同，创伤性高凝血症的发生率、致死率和致残率亦不相同。因此，全军重症医学专业委员会与中国医药教育 协会血栓与止血危重病专业委员会共同制定了《创伤性高凝血症诊疗中国专家共识》，该共 识 2021 年 4 月发表于 Military Medical Research （《军事医学研究(英文)》杂志）。本文从创伤性高凝血症的定义、病理生理机制、评估、预防及治疗等五个方面对该共识的主要内容进 行解读。         

严重创伤一直是世界公认的重要公共卫生问题，全世界每年至少有 580 万人因创伤死亡， 占每年死亡人数的 9%[1]。创伤性凝血病（trauma-induced coagulopathy，TIC）是创伤患者预后不良的独立危险因素[2-3]。据 2019 年国际血栓与止血学会（International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH）的推荐意见，TIC 是创伤后由组织损伤引起的凝血功能 障碍，其相关凝血异常可表现为高凝或低凝，临床症状和体征可相应表现为血栓栓塞或难以 控制的大出血[4]。因为未控制的创伤后出血是创伤患者的首位死因，因此 TIC 的既往研究主 要集中于 TIC 低凝表型导致的出血性凝血功能障碍[5]。近年来研究发现，创伤性高凝血症的 发生率可达 22.2%~85.1%，由此导致创伤后血栓形成事件增加 2~4 倍，死亡率升高 2 倍[3,6,7]。基于此，全军重症医学专业委员会和中国医药教育协会血栓与止血危重病专业委员会共同制 定了《创伤性高凝血症诊疗中国专家共识》。该共识包括创伤性高凝血症的定义、病理生理 机制、评估、预防和治疗等 5 个部分，共形成了 15 条推荐意见。本文从上述 5 个部分对该 共识的主要内容进行解读，以期更好地指导临床诊疗工作。 

创伤性高凝血症的定义

推荐意见 1：创伤性高凝血症是以高凝状态为主要特征的 TIC 表型，是创伤后由于组织 损伤引起的以血液凝固性增高为特征的凝血功能紊乱，临床可表现为血栓前状态或血栓形成。 

1964 年，Innes 等[8]对 42 例创伤患者入院后的凝血功能进行连续监测，发现创伤患者早 期血液凝固时间(clotting time，CT)明显缩短，证实在创伤早期阶段，患者血液即可出现高凝 状态。创伤性高凝血症相关血栓并发症可表现为静脉血栓、动脉血栓和微血栓等。血栓发生 部位与血管基础病变、血管直接损伤部位、血液湍流和高凝状态有关[9]。 

推荐意见 2：创伤性高凝血症的发生受性别、年龄、体重、创伤类型和严重程度等的影 响。

通常认为女性、体重指数（body mass index , BMI）＞30 kg/m2、重度颅脑损伤、ISS 为 6~15 分的损伤是创伤性高凝血症形成的危险因素[10-13]。

创伤性高凝血症的主要病理生理机制

推荐意见 3：组织损伤、炎症和应激是形成创伤性高凝血症的主要机制。 

创伤时组织损伤一方面会释放大量组织因子（tissue factor，TF），激活外源性凝血途径， 促使凝血酶大量生成[14]，另一方面又会导致抗凝血酶(antithrombin，AT)活性下降，促进血 栓形成[15]（图 1）。组织损伤还会通过损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns， DAMPs) 释放大量炎症小体，激活 caspase 后释放白细胞介素-1β 和白细胞介素-18，启动细 胞焦亡[16]。同时大量炎症介质的释放也会激活和放大凝血系统，通过炎症与凝血的交互作 用加重凝血障碍[17]。创伤应激时交感神经亢奋，激活肾上腺素系统大量释放儿茶酚胺类物 质，进一步引起内皮细胞损伤。儿茶酚胺类物质还能增强凝血因子 VIII 的活性，激活血小 板并加强凝血酶诱导的血小板聚集，进而缩短血液凝固时间。创伤性高凝血症具有血管内皮 损伤、促凝物质过度释放、高纤维蛋白原血症、血小板高反应性、抗凝机制受损、纤溶抑制 等多种特征性血凝学改变。

推荐意见 4：创伤性凝血病时存在高凝血症与低凝血症表型之间的相互转化。

创伤并发失血性休克时，组织持续低灌注会引起内皮损伤进一步加重，继而糖萼脱落 导致内源性肝素化，凝血因子活性受到抑制形成低凝状态[18]。同时血管内皮细胞损伤、肿胀引起内皮细胞间隙增大，导致毛细血管渗漏综合征，加重组织灌注障碍和凝血紊乱。组织低灌注会导致内皮细胞释放大量活化蛋白 C（activated protein C，APC），APC 可抑制凝血 因子V和VIII的活性，导致低凝状态；同时APC可抑制纤溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor type-1, PAI-1)活性，造成组织型纤溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）功能增强形成纤溶亢进。随着大量失血和液体复苏，可出现血液稀释、酸 中毒和低体温，形成继发性凝血病。休克和酸中毒可促使血小板内颗粒过度释放，形成血小 板耗竭，导致血小板聚集、黏附等功能障碍，加重低凝血症。低凝高纤溶状态可加速纤维蛋 白原的快速消耗，促进低纤维蛋白原血症形成，最终导致难以控制的大出血和弥散性血管内 凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）[19]。 

创伤性高凝血症的诊断

推荐意见 5：推荐采用常规凝血指标筛查创伤性高凝血症。 

常规凝血功能筛查指标对高凝状态的敏感度不高，目前还没有依据常规凝血指标制定的 创伤性高凝血症的诊断标准[20]。但是，临床常规凝血指标能提示创伤性高凝血症的发生。活化部分凝血活酶时间(activated partial prothrombin time，APTT)和凝血酶原时间 (prothrombin time，PT)缩短提示凝血因子活性亢进导致高凝状态。FIB≥4.0g/L 时可诊断高纤 维蛋白原血症，提示可能因为纤维蛋白原功能亢进导致高凝状态。PLT 计数≥400×109 /L 时可 诊断血小板增多，提示可能由于血小板功能亢进导致高凝状态。D 二聚体（D-Dimer，DD） 和纤维蛋白降解产物（fibrin degradation products，FDP）升高是创伤后机体因止血需要形成 血栓后的继发纤溶活动，是创伤后最常见的实验室表现，并不能证明创伤后机体是否处于高 凝状态。凝血酶-抗凝血酶复合物（thrombin-antithrombin complex，TAT）是由凝血酶和 AT 按 1:1 比例形成的分子复合物，是凝血酶生成的敏感标志物。创伤早期 TAT 即可升高，提示 凝血酶生成，可联合其他指标判断创伤性高凝血症。

推荐意见 6：推荐使用粘弹力实验诊断创伤性高凝血症。

粘弹力凝血实验以全血为检测标本，能够更全面准确地反映创伤患者的凝血状态，特别 是对高凝状态的识别灵敏度很高。粘弹力实验与常规凝血指标有一定相关性，但会出现两者 不一致的情况，这是由于检测原理不同而导致的[21]。因为粘弹力凝血实验主要包括血栓弹 力图(thromboelastography，TEG)参数、凝血和血小板功能分析仪（Centuryclot@或 Sonoclot@） 以及旋转式血栓弹力装置（rotational thromboelastometry device，ROTEM）。TEG 检测参数 的 R 时间缩短提示凝血因子活性亢进，α 角增大和 k 时间缩短提示纤维蛋白原功能亢进，MA 值增加提示血小板功能亢进。LY 30%66.7 mm 可作为创伤性高凝血症的诊断标准。粘弹力实验不仅能 够诊断创伤性高凝血症，而且对血栓事件的发生具有预测作用。一项针对 983 例创伤患者的 回顾性研究[7]显示，582 例（85.1%）患者入院时出现高凝状态，99 例（14.5%）诊断为深静 脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)。创伤性高凝血症尽管接受机械或药物预防措施，DVT 的发生率仍然较非高凝状态的创伤患者升高 1 倍以上。

推荐意见 7：推荐常规应用多普勒超声检查创伤性高凝血症相关血栓并发症。创伤引起的高凝状态本身即为血栓形成的高风险因素，因此创伤性高凝血症患者无需常 规使用血栓风险评估量表[23]。多普勒超声对下肢深部血管颈部血管、腹腔实质脏器血管、 心肺大血管的血栓诊断准确度高，同时具有无创、可重复性强、无需造影剂和搬运患者等优点，是目前广泛使用的深静脉血栓检查方法。血管放射影像学检查可经 CT、MR 或数字减 影血管造影(DSA)等完成，其对某些器官（如脑、肺等）灌注的诊断在一定程度上优于多普 勒超声检查，可精准诊断器官小血管病变，适用于多普勒超声无法明确诊断的情况。

推荐意见 8：创伤后反复出现血栓栓塞的患者推荐进行易栓症实验筛查。

需要注意的是，易栓症不是常规筛查项目，但对反复出现栓塞的患者需考虑是否存在易 栓症可能。易栓症的具体筛查项目见表 1。

血栓并发症的预防措施 

推荐意见 9：创伤救治过程中，应尽量避免药物、有创操作等医源性因素加重创伤性高 凝血症。 

氨甲环酸（反式-4-氨基甲基环己烷-1-羧酸）是创伤救治时常用的止血药物，能竞争性结 合纤溶酶原的赖氨酸结合位点，防止纤溶酶原与纤维蛋白的相互作用。CRASH-2 研究将 20 211 例创伤患者随机分为氨甲环酸组和对照组，氨甲环酸组接受经验性氨甲环酸抗纤溶治疗 （10 min 内 1 g 氨甲环酸静脉注射，随后 8 h 内再给予 1 g），结果显示，氨甲环酸组全因死 亡率明显下降（14.5% vs. 16.0%），因出血导致死亡的风险也明显降低（4.9% vs. 5.7%），而且并未增加血栓事件（1.7% vs. 2.0%）[24]。然而，MATTERs 针对军事战斗中应用氨甲环酸 进行急救复苏的患者进行回顾性分析显示，接受氨甲环酸治疗的 293 例患者与未接受氨甲环 酸者比较，尽管全因死亡率明显降低（17.4% vs. 23.9%），但静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)的发生率也升高了约 10 倍 [25]。有学者提出过度使用氨甲环酸和氨甲环酸使用不足的概念，前者是指血流动力学稳定的创伤患者仅接受氨甲环酸治疗而不 输血，后者是指接受大量输血患者未给予氨甲环酸或延迟使用氨甲环酸。在阿富汗战争中军医采用氨甲环酸救治创伤患者则同时存在过度使用和使用不足的情况[26]。因此，创伤救治 时氨甲环酸应注意个体化使用，避免增加血栓风险。创伤救治时进行反复血管穿刺或植入导管也是导致血栓形成的独立危险因素，尤其在小儿创伤时多见[27]。血管穿刺和植入导管可引起血管内皮损伤，激活凝血系统在血管损伤部 位形成血栓，严重时还会出现假性动脉瘤、动静脉瘘、血管内膜剥脱甚至血管破裂。超声引导下血管穿刺是减轻血管损伤的重要技术，推荐在创伤患者进行有创操作时使用[28]。

推荐意见 10：创伤性高凝血症患者且评估为出血高风险者，建议进行机械预防；如为出 血低风险者，可进行机械预防联合药物预防。 

机械和药物都是预防创伤性高凝血症患者出现血栓并发症的重要方法。决定深静脉血栓 预防策略之前，应对创伤患者的出血风险进行评估[29, 30]。出血风险评估应包括：(1)患者因 素：年龄≥85 岁，正在口服抗血小板药物或抗凝药物；(2)基础疾病：存在未控制的活动性 出血，既往颅内出血病史，消化道溃疡病史，近期脑卒中病史，肝肾功能障碍；(3)诊疗计 划：拟行手术或手术后未超过 12h。双下肢进行机械预防前应先经血管超声排除静脉血栓。机械预防常用措施包括间歇充气 加压泵（intermittent pneumatic compression，IPC)和分级加压弹力袜（graduated static compression stockings，GCS）。血栓形成高风险者可使用 IPC 联合 GCS。机械预防的时间应 持续直至危险因素去除后。进行机械预防时应选择恰当的压力参数，并严格监控使用过程， 避免出现并发症。已有研究显示，相对于未使用抗凝治疗的患者（DVT 发生率 20%~50%）， 接受预防性抗凝治疗的创伤患者的 DVT 发生率（15%~20%）明显降低，但颅脑损伤和骨折 往往成为延后进行预防性抗凝治疗的独立危险因素。颅内出血患者的 VTE 风险是急性缺血 性脑卒中患者的 2~4 倍。因此，颅内出血患者采用药物联合 IPC 预防血栓的具体时机建议 为：(1)入院 48h 内如血肿无扩大且没有低凝血症时；(2)开颅手术后 24 h 内；(3)脊髓损伤 72 h 内[31]。

针 对 肾 功 能 正 常 的 创 伤 患 者 ， 药 物 预 防 优 先 推 荐 使 用 低 分 子 量 肝 素 (low-molecular-weight heparin，LMWH)皮下注射，并通过监测血浆抗 Xa 因子活性调整剂量， 抗凝目标为 0.2~0.5 IU/ml；针对肾功能不全的创伤患者可选择普通肝素(unfractionated heparin，UFH)皮下注射。已有研究对比应用磺达肝癸钠和依诺肝素预防髋、膝关节置换术 后 DVT 的效果，结果显示，与依诺肝素组比较，磺达肝癸钠组 DVT 发生率下降 50%(6.8% vs. 13.7%，P