多肽类抗生素

多肽类抗生素(polypeptide antibiotic)，具有多肽结构特征的一类抗生素。包括多粘菌素类（多粘菌素B、多粘菌素E）、杆菌肽类（杆菌肽、短杆菌肽）和糖肽类抗生素（万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁）。

万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁分子中均含有糖及肽链结构，属糖肽类抗生素；多黏菌素类中的某些品种和杆菌肽的分子中也含有多肽结构，属多肽类抗生素；二者统称为多肽类抗生素。

多肽类抗生素具有以下相同之处：抗菌谱窄，抗菌作用强，并具有不同程度的肾毒性，主要适用于对其敏感的多重耐药菌所致的重症感染。

从多粘杆菌属不同的细菌中分离出的一组抗生素，根据其化学结构的不同可分为多粘菌素A、B 、C、D、E、K、M和P8种，其中仅多粘菌素B和多粘菌素 E两种毒性较低，用于临床，其余数种均因毒性过大而不能在临床应用。多粘菌素B及多粘菌素E在1960年代曾被用于治疗重症绿脓杆菌或其他革兰氏阴性杆菌感染，由于新的、低毒、效好的抗生素陆续开发，此两药已被其代替，不过当上述细菌对其他抗生素耐药而对此两药敏感时，仍可作为次选的药物。

多粘菌素B的商品为多粘菌素硫酸盐；多粘菌素E的商品有多粘菌素E甲烷磺酸盐、多粘菌素E硫酸盐。粘菌素是多粘菌素E的不同名称的同种药品。多粘菌素B及多粘菌素 E具有相同的抗菌谱。大多数革兰氏阴性杆菌如绿脓杆菌、大肠杆菌、克莱布斯氏杆菌属、肠杆菌属对其非常敏感，对嗜血流感杆菌、百日咳杆菌、沙门氏菌属、志贺氏菌属有较好抗菌作用，对变形杆菌属、粘质塞拉蒂（原译沙雷）氏杆菌则相对耐药，奈瑟尔氏菌属、布鲁斯氏杆菌属对其不敏感。对革兰氏阳性菌无效。厌氧菌中除脆弱拟杆菌外，其他拟杆菌和梭形杆菌等均敏感。细菌对此类抗生素的耐药性产生较慢，偶可见到耐药的绿脓杆菌菌株。多粘菌素B与多粘菌素E存在完全的交叉耐药。

此类抗生素首先影响敏感细菌的外膜。药物的环形多肽部分的氨基与细菌外膜脂多糖的 2价阳离子结合点产生静电相互作用，使外膜的完整性破坏，药物的脂肪酸部分得以穿透外膜，进而使胞浆膜的渗透性增加，导致胞浆内的磷酸、核苷等小分子外逸，引起细胞功能障碍直致死亡。由于革兰氏阳性菌外面有一层厚的细胞壁，阻止药物进入细菌体内，故此类抗生素对其无作用。

两药主要从肾脏排泄。多粘菌素 B硫酸盐排泄较慢，进入体内后有一延滞时间。注射后开始的12小时仅有0.1％药量从尿中排出，但继续用药后则尿中排泄量增加，尿中可回收总量的60％；多粘菌素E甲烷磺酸钠排泄较快，注射给药8小时后的40％从尿中排出。在肾功能不良时，两药的消除半衰期明显延长，必须减少药量。多粘菌素B硫酸盐的消除半衰期为6小时，多粘菌素E甲烷磺酸钠的消除半衰期为 1.6～2.7小时。两药在体内均不能进入胸水、腹水、房水或脑脊液，用于治疗革兰氏阴性杆菌性脑膜炎时需用鞘内给药的方法。

包括三个方面：①神经系统毒性。当剂量偏大或因肾功能不良药物在体内积蓄时，可出现感觉异常、头痛、嗜睡、兴奋、共济失调、视力与言语障碍等，这些症状均为可逆性。②肾脏毒性。全身给药剂量过大或时间过长可出现肾脏毒性，尤其是原已有肾脏疾患则更易产生。 表现蛋白尿、管型尿、 血尿及尿素氮上升，若即时停药一般可恢复。③神经肌肉接头处阻滞。肾功能损害或用过肌肉松弛剂的病人进行腹腔内或肌肉注射多粘菌素类抗生素时，可能出现呼吸肌麻痹，停药后可逐渐恢复。

两药已不再作为全身治疗的药物，仅作为各种局部治疗给药，如治疗外耳道、角膜或皮肤感染。另外，可用于尿路灌注或雾化吸入治疗。

分别由苔藓样杆菌及短芽孢杆菌分离得到，均是由肽链连结的氨基酸组成。两种抗生素对大部分革兰氏阳性细菌有高度抗菌活性。金黄色葡萄球菌、β溶血性链球菌对其很敏感，对 B组链球菌常耐药。杆菌肽对致病性奈瑟尔氏球菌敏感，短杆菌肽则稍弱。对革兰氏阴性杆菌则完全无效。

杆菌肽的作用机理主要是抑制细菌细胞壁的合成；短杆菌肽则主要是改变细菌胞浆膜的渗透性。因为这两种抗生素均有严重肾脏毒性，故仅用于局部治疗。可制成霜剂、油膏、喷雾剂等外用，或配成溶液滴眼、滴耳、清洗创面、冲洗膀胱等，常与新霉素或多粘菌素B合用以扩大其抗菌谱。

于1956年自定向链霉菌分离出的一种三环糖肽抗生素。对革兰氏阳性菌具有强大的抗菌作用，1958年即在临床广泛使用，由于当时的制剂含有杂质，常引起寒战、高热、低血压等不良反应，以及20世纪60年代耐青霉素酶青霉素问世，故临床应用大大减少。本药的制剂已经提纯，不良反应显著减少，现已被认为是比较安全的药物。

万古霉素能有效地对抗革兰氏阳性细菌，包括金葡菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌及肠球菌等。炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌、梭状芽胞杆菌等均对其敏感，但对大多数革兰氏阴性菌、立克次氏体、衣原体、菌质体、真菌等均无效。此药很少产生耐药性，即使产生也发展很慢，并且与其他抗生素不出现交叉耐药现象。对其他多种抗生素耐药的金葡菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌亦对其敏感，故用于治疗这类耐药菌引起的感染在临床上有重要意义。

万古霉素不可逆地与细菌细胞壁粘肽的侧链终端形成复合物，阻断细胞壁蛋白质的合成，进而使细菌死亡。此种机制与青霉素类、头孢菌素类有所不同，故对青霉素类和头孢菌素类耐药的菌株对万古霉素仍敏感。

此药口服后吸收很少，在肠道可产生较高浓度，故可用于治疗肠道难辨梭形芽胞杆菌肠炎或金葡菌肠炎。此药不宜肌注。静脉滴注可透入各浆膜腔，广泛分布于各组织，但不易穿透血脑屏障。

药物进入人体后24小时内，总量的80～90％以原形药从肾脏的肾小球滤出。清除半衰期，新生儿为6～10小时，大婴儿为4小时，儿童为2～3小时，成人为5～11小时。当肾功能衰竭时，半衰期将延至7天以上，故肾功能不良的病人用药需加大间隔时间，并进行血药浓度监测。

包括三个方面：①耳毒性。常先出现耳鸣，相继有高频范围听力丧失，若不及时停药则可导致耳聋。血药浓度超过80μg/ml易出现耳聋，维持在30μg/ml以下则较安全。②肾毒性。肾功能不良时半衰期明显延长，但其峰浓度并不高于肾功能正常病人的血峰浓度。本药是否有毒性尚无一致意见，但在用药期间应定时监测肾功能。③其他反应。偶有荨麻疹、嗜酸细胞增多症、粒细胞减少症及静滴后恶心、面部潮红、皮肤痒疹等。

主要用于治疗耐多种抗生素的金葡菌重症感染及对青霉素过敏的链球菌性心内膜炎的患者。另外，口服对难辨梭形芽胞杆菌性肠炎有较好疗效。以上感染均是临床上较难治疗的疾病，而万古霉素有较好的疗效，故本药在治疗这类感染性疾病中有重要的地位。万古霉素还可作为以下情况的预防用药：人工合成材料体内植入手术预防金葡菌感染；对青霉素过敏的病人进行口腔或上呼吸道手术；青霉素过敏的病人进行胃肠道、泌尿道手术或白血球减少伴发烧的免疫低下的病人。