一半天使，一半魔鬼：荷尔蒙之母DHEA（脱氢表雄酮）究竟抗不抗衰？

甲：请你做个自我介绍吧。

乙：在下荷尔蒙之母（mother hormone）、灵丹妙药（miracle pill）、青春之泉（fountain of youth）、不老药（antidote of ageing）[1]……

甲：停！敢问阁下是龙妈还是刘备啊？头衔这么长？

乙：都不是，我是脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone, DHEA）。

有关DHEA的哲学三问

TA是谁？

脱氢表雄酮(DHEA)是一种19碳内源性甾体激素，由肾上腺皮质网状带分泌，是众多两性生殖激素，如雌二醇和睾酮等激素的间接前体，主要以硫酸酯(DHEA-S)的形式存在于人体内（图1）[2]。DHEA的肾上腺分泌始于青春期，20岁时达到顶峰，从25岁时开始以每年约2%的速度下降[3]。

图1：DHEA和DHEAS理化性质对比

TA从哪来？

尽管DHEA已在人类体内存在了数万年，但我们对它的认知却仅能追溯到上世纪。1934年Butenandt 和Dannenbaum从男性尿液中分离出DHEA，二位学者也凭借在性激素方面的一系列研究获得了1939年的诺贝尔化学奖[4]。

肾上腺皮质网状带以胆固醇为原料，经过复杂的生物化学过程（图2）[5]，合成并分泌DHEA到身体各处，在人体若干部位中，DHEA浓度排名如下：脑>血浆>脾>肾>肝。

作为激素前体，DHEA可谓极为重要，因为成年男性50%的雄激素，以及绝经前女性75%的活性雌激素生成都要依赖它，这一比例在绝经后女性中甚至接近100%[1]。

图2：DHEA合成的生物化学过程

TA到哪去？

实际上，在发现DHEA后的近50年里，DHEA一直被认为是一种惰性化合物，主要参与胆固醇转化为雄激素和雌激素的生物过程。直到20世纪90年代，大规模的人体研究发现DHEA的抗衰老作用以及在诸多疾病中的疗效，使它引起了科学界和公众的广泛关注。

因此，对DHEA而言，回答哲学三问似乎并非难事——是性激素前体，从人体中来，到人体中去。

一半天使惹人爱

DHEA是一种“人类分子“，因为它的肾上腺分泌水平在实验动物中极低。因此，对动物模型的研究并不完全可靠，临床试验才是衡量DHEA的试金石。

越来越多的临床数据表明，DHEA在治疗心血管疾病、免疫性疾病、勃起功能障碍，以及延缓衰老等诸多方面的确展现出了不俗的功效（图3）[2]。

图3：部分DHEA临床试验结果

人类血清中DHEA及其硫酸酯盐DHEA-S的浓度会随年龄增长而显著下降，这一相关性提示缺乏DHEA可能与一系列衰老相关疾病的发展有因果关系，包括心血管疾病(CVD)。大量流行病学研究表明，血浆中DHEA和DHEA-S水平低会导致心血管发病率升高，如冠状动脉疾病或动脉粥样硬化性血管疾病等[6-7]。

尽管具体的机理尚未阐明，但DHEA行使功能的可能靶点包括内皮细胞和平滑肌细胞的离子通道或相关受体蛋白[8]（图4）。

图4：DHEA在心血管疾病中的作用机制

无独有偶，另一种令人谈之色变的疾病——艾滋病（HIV）患者体内DHEA水平也往往较低，且随着疾病的发展，DHEA水平下降得更加严重。一项研究显示，补充DHEA能够改善病毒携带者的心智功能，且可以帮助患者增强免疫系统、阻断疾病的激活[9]。

此外，二十一世纪初有研究人员调查了442名男性，包括309名勃起功能障碍（ED）患者和133名健康志愿者。发现在年龄低于60岁的ED患者中，DHEA水平往往较低[10]。其可能的机制同样在于血管内皮细胞上的离子通道或受体蛋白，与心血管疾病的靶点类似[11]。

自上世纪90年代以来，关于DHEA抗衰老的临床研究更是层出不穷。实验数据表明，DHEA改善了许多衰老表型，使得实验组成员更加年轻：如血清中DHEA浓度的有效恢复、睡眠质量的提升 [12]、股骨颈和ward三角区骨密度的显著提高、皮肤状态的改善[13]以及血浆中甘油三酯、炎症因子浓度的降低等[14]。

一半魔鬼招人烦

DHEA虽好，但切忌贪杯。体内不恰当的DHEA浓度可能导致女性嗓音粗犷、月经不规律和毛发生长不自然等，可能导致男性胸部压痛或增大、睾丸萎缩和尿急等，甚至还会显著提高乳腺癌或前列腺癌的患病率。

究其根本，外源性的DHEA可能会过多地参与体内性激素合成，从而造成内分泌系统的紊乱。有研究表明即便是内源性的DHEA，在外周组织中转化为雄激素或雌激素时也要受到相关调控。

换句话说，魔鬼通常是被关在笼子里的，而这个笼子便是组织内类固醇和代谢酶水平的监测机制。这种机制使得不同组织可以差异化地调控DHEA的转化，从而最大限度地减少激素带来的副作用，比如大脑、骨骼和乳房中所需要的激素种类和浓度是完全不同的。因此如果贸然补充超量的DHEA，可能导致体内调节机制的崩溃，最终适得其反[15-16]。

幸而随着研究的不断深入，学术界也终于对DHEA的副作用达成了共识，而且囿于个体年龄、性别和需求的不同，合适的补充剂量依然因人而异。为了避免出现强烈的副作用或药物相互作用，建议在服用DHEA补品之前询问医生并进行全方面的检测评估。

天使面孔，魔鬼身材

尽管DHEA的魔鬼属性饱受诟病，但它的天使光环却让人不忍断绝，因此科学界针对DHEA的临床研究仍在如火如荼地进行。不过相对安全的DHEA替代品目前也是存在的：7酮基脱氢表雄酮（7-ketoDHEA）和7氧代脱氢表雄酮（7-oxoDHEA）是DHEA在体内的两种代谢产物，二者结构和化学性质高度相似，因此可统称为7羰基DHEA。

7羰基DHEA不仅是活性最高的DHEA代谢物，而且由于无法再转化为体内性激素，因此也更加安全，可谓兼具了DHEA的天使面孔和魔鬼身材。美中不足的是，7羰基DHEA的功效远不及DHEA（图5），且临床研究较少。目前市场上鱼龙混杂，希望消费者擦亮双眼，免遭蒙骗。

图5：DHEA与7羰基DHEA的功能（节选自时光派综述：《7羰基脱氢表雄酮的认知》）

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