中金创新药前沿系列（3）

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我们认为LAG3靶向药物与PD-(L)1单抗联用或应用于双免疫检查点的双抗设计展现出突破晚期或PD-(L)1耐药型实体瘤的潜力。随着BMS研发的首款LAG3单抗relatilimab与PD-1单抗联用（商品名：Opdualag）获批一线不可切除或转移性黑色素瘤，LAG3靶向药物有望在更多临床试验中展现其成药潜力。我们建议重点关注国内外LAG3靶向药物的进展：1）Opdualag未来商业化放量，以及针对其他实体瘤和血液瘤的临床试验正在进行；2）再生元/赛诺菲的REGN3767单抗与Libtayo联用在治疗晚期黑色素瘤中展现出具有竞争力的疗效和安全性；3）默沙东的favezelimab单抗与Keytruda联用治疗结直肠癌显示初步疗效；4）MacroGenics的LAG3xPD-1双抗Tebotelimab与马吉妥昔单抗联用治疗HER2+实体瘤体现初步临床获益；5）信达生物的LAG3xPD-L1双抗IBI323正在探索早期临床。

LAG3是新一代免疫检查点抑制剂的热门靶点，通过以MHC II为主的多个配体通路传递免疫抑制性信号，阻断其通路可以激活免疫反应，杀伤肿瘤细胞。LAG3因其配体多样难以作为单一靶点成药，但BMS的LAG3单抗relatlimab经过近十年研发，验证了该靶点与PD-1单抗联用在一线晚期黑色素瘤中的优秀疗效和安全性，获得FDA批准上市，有望代替现有PD-1+CTLA4单抗的标准疗法。LAG3也成为市场重点关注的免疫检查点。

LAG3免疫联合疗法的关键是突破现有免疫检查点PD-1和CTLA4疗法的局限。现在PD-1疗法面临的问题有：1）在一些实体瘤中，例如结直肠癌，单药疗效不佳；2）患者产生PD-1耐药后缺乏药物；3）PD-1与CTLA4疗法联用安全性较差。针对这些痛点，LAG3单抗与PD-(L)1单抗联用正在对PD-1响应有限的晚期或耐药型实体瘤进行验证，同时初步数据表明在PD-L1或LAG3强表达患者中疗效更佳。靶向LAG3和免疫检查点的双抗则需要探索多通路解除免疫检查点的抑制是否可以激发更强的抗肿瘤协同效应，克服PD-1耐药，并且作为单药治疗或与其他靶向药物联用更为便捷。

调节LAG3通路用于自身免疫系统炎症的治疗正处于早期临床。通过激活抗体或删除抗体来激活LAG信号传导并且抑制T细胞活性，有望缓解炎症。临床中正在探索银屑病、溃疡性结肠炎和多发性硬化症等疾病，但临床效果仍有待验证。

风险

LAG3靶点药物临床进展存在较大风险、审批和商业化不及预期、竞争超出预期。

投资逻辑

LAG3：新一代免疫检查点抑制剂的热门靶点

近期由BMS研发的全球首款LAG3单抗药物Relatlimab与PD-1单抗纳武单抗联用治疗一线转移性或不可切除的黑色素瘤获得FDA批准上市，成为继PD-1和CTLA4之后全球第三个经过临床验证的免疫检查点靶点药物，该里程碑事件引发行业关注。PD-1单靶点抑制剂的广泛抗癌作用开启了肿瘤免疫药物的时代，但是在一些实体瘤中响应率不高及耐药性问题，使得人们开始广泛关注双重免疫检查点阻断和组合免疫疗法。LAG3（淋巴细胞活化基因3）通过传递抑制性信号下调免疫应答，与PD-(L)1药物联用显示出临床优势，是现今热门的免疫检查点药物靶点。

LAG3又称为CD233，是I型跨膜蛋白，1990年由法国Frédéric Triebel教授首次发现其免疫控制机制，主要在活化的CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、Treg、NK和B细胞等免疫细胞中表达。LAG3可以通过和MHC II分子的结合下调T细胞活性，或是增强Treg的抑制活性。其在结构上与CD4高度同源，具有共同的配体MHC II，但是LAG3和CD4与MHC II结合的位点不同：LAG3通过其独特的D1区域顶端的D-Loop与MHC II结合，且具有更强的亲和力，可能通过胞质结构传递抑制性信号发挥作用。

LAG3表达于激活的T细胞上，在不同环境下，可看作为不同细胞的标志分子。

►在生理条件下：LAG3是CD4+T细胞和CD8+T细胞的活化标志分子。

►在慢性炎症环境下：例如肿瘤环境或慢性病毒感染时，T细胞将持续活化，导致LAG3和其他免疫检查点抑制性受体（IRs，例如PD-1和TIM3等）持续性表达，最终导致T细胞耗竭的状态。因此LAG3和PD-1共表达也经常被用作T细胞耗竭状态的标志分子。

图表1：LAG3在免疫细胞中表达，对应多种肿瘤和APC上的配体

LAG3有多种潜在配体，可调节肿瘤微环境。LAG3与配体结合可以抑制抗原特异性效应T细胞IFNγ分泌及应答。研究已经发现的配体有：

►Galectin-3（半乳糖凝集素-3），表达于肿瘤微环境多种细胞，可与LAG3互相作用调节抗肿瘤免疫反应；

►MHC II与LSECtin（肝窦内皮细胞凝集素），表达于APC细胞，肝脏、黑色素瘤等组织细胞中，传递抑制性信号；

►FGL-1（纤维介素蛋白1），表达于肿瘤、肝脏等组织细胞中，与LAG3具有高亲和力，且互相作用稳定。

传统观点认为，抑制LAG3能够让效应T细胞重新获得细胞毒性活性，降低调节T细胞抑制免疫反应的功能，从而增强对肿瘤的杀伤效果。但是和效应T细胞不同，胸腺来源的Treg细胞在静息状态下持续性低表达LAG3，激活后表达增加。在肿瘤患者中发现，和外周组织相比，LAG3倾向于表达在肿瘤浸润的Treg细胞上，然而LAG3（以及其他IRs）的表达，是介导Treg细胞的耗竭，还是促进Treg细胞的免疫抑制功能，这一点目前仍有争议。

LAG3药物设计思路多样，针对不同适应症

鉴于LAG3表达于不同免疫细胞，与多种配体作用来调节免疫反应，各大药企根据不同适应症所设计的药物机理与调节方式也不尽相同，主要可分为免疫激活和免疫抑制两种机理。

►免疫激活：主要由拮抗型抗体来解除免疫检查点的阻断，或是通过融合蛋白结合APC上的LAG3配体MHC II来活化抗原呈递细胞（APC）并激活CD8 T细胞，从而克服免疫抑制肿瘤微环境来杀死肿瘤细胞。

►免疫抑制：主要由激活型抗体来上调LAG3通路信号，抑制T细胞的免疫反应，或是通过删除抗体（depleting antibody）下调TCR信号去除与自身免疫相关的 T 细胞，杀伤表达LAG3的T细胞，达到免疫抑制效果，从而缓解炎症等自身免疫系统疾病。

图表2：LAG3药物拮抗剂与激动剂设计思路

LAG3单药效果欠佳，但联合疗法治疗黑色素瘤前景可观

LAG3作为继PD-1和CTLA4后的下一代抑制性免疫检查点，因配体及机理的多样性，单药疗效至今未显示出与PD-(L)1相比显著获益，但与PD-(L)1单抗联用在疗效与安全性上都具有很大潜力。当前针对LAG3靶点的药物模式主要包括：单抗、双抗及融合蛋白。除去已经获批上市的LAG3单抗relatlimab，全球约有21款靶向LAG3的候选药物在临床实验中，其中包括14款单抗药物，6款双抗及1款融合蛋白。临床探索的适应症是以1L黑色素瘤为主的晚期实体瘤等。选择合适生物标志物的患者人群和适应症，来比较LAG3与PD-(L)1联用是否优于单药或其他PD-(L)1联合疗法的疗效和安全性是LAG3药物临床突破的关键。

已经获批的BMS研发的relatlimab以及正在临床II期的再生元的REGN3767均是LAG3拮抗型单抗，已经开展并公布了联用PD-1单抗治疗1L晚期黑色素瘤的临床数据。黑色素瘤是实体瘤中较容易取得疗效的瘤种，而且市场规模较大，虽然竞争激烈但未来商业化放量仍有进一步提升空间。

黑色素瘤全球市场规模持续增长，美国为主要市场

全球黑色素瘤市场规模庞大，且保持持续增长。根据Market Data Forecast预测，全球黑色素瘤药物市场有望从2021年的34.5亿美元以15.8%的增速在2026年达到71.9亿美元。受环境和生活压力等客观因素的影响，全球黑色素瘤癌新发患者逐年增长。黑色素瘤癌排在全球常见癌症的第19位，在美国是第5大癌症，据美国癌症协会统计，美国每年黑色素瘤癌新发患者人数平均增长率为7%，预计2025年患者人数将达13.91万人，成为黑色素瘤的主要市场。根据NCI SEER数据，早期未转移时发现并配合有效的治疗方式，黑色素瘤患者5年生存率可达90.5%。但黑色素瘤属于转移性较强的皮肤癌种，也导致了大多数的皮肤癌死亡病例。因此，针对晚期黑色素瘤找到疗效出色及安全性高的治疗方法成为众多药物探索的方向。

图表3：全球和美国黑色素瘤新发患者人数（2015-2030E）

资料来源：Siegel, Miller and Jemal, 2015-2021, Cancer Statistics, American Cancer Society Journals、中金公司研究部

中国黑色素瘤诊疗体系有待提升。根据中国临床肿瘤学会2021年9月发布的《中国黑色素瘤患者行为现状调研白皮书》，中国患者因相关知识贮备不足等原因导致诊断治疗不及时，预后性较差。中国56%的黑色素瘤患者初诊时已是中晚期（III-IV期），早期（I-II期）患者仅占13%。根据Globocan数据，2020年我国新增皮肤型黑色素瘤患者约7714人，其中接受一线治疗的患者仅占32%。

一线晚期黑色素瘤患者因标准疗法安全性欠佳，仍有未被满足的临床需求。手术不可切除的黑色素瘤一线疗法以PD-1单抗Opdivo和Keytruda为主，如果有BRAF突变则优先用BFAF靶向疗法与MEK抑制剂联用。CTLA-4单抗Yervoy作为首个获批的免疫检查点抑制剂，单药疗效有限，但是与Opdivo或Keytruda联用针对一线黑色素瘤展现了优于PD-1单药的疗效以及高达6年的mOS，成为晚期黑色素瘤患者的标准疗法。不过限制Yervoy商业化主要原因是与PD-1联用会导致治疗相关的严重不良事件，BMS估计约有30%的患者仍选择PD-1单药治疗来避免毒副作用。

图表4：已经获批或在临床中的针对一线晚期黑色素瘤的主要疗法

资料来源：公司公告、NEJM、American Society of Clinical Oncology (ASCO, https://beta.asco.org/)、中金公司研究部

BMS率先推出LAG3单抗治疗黑色素瘤

Relatlimab由BMS研发，是一款IgG4全人源拮抗型单抗，是全球首个获批的LAG3靶向药物，也是继PD-1和CTLA4之后第三款免疫检查点抑制剂，和PD-1单抗Opdivo联合治疗转移性或不可切除的一线黑色素瘤。BMS同时在积极推进relatlimab与Opdivo联用治疗其他实体瘤和血液瘤，包括头颈鳞癌、结直肠癌、淋巴瘤等，临床数据还未公布。

图表5：Relatlimab正在开展的临床试验进展

BMS早在2013年便开始尝试relatlimab单药治疗实体瘤，但临床前数据显示LAG3阻断几乎没有活性。随后2017年公布了名为CA224-020的临床I/II期试验，relatlimab + Opdivo用于治疗免疫检查点抑制剂复发的晚期黑色素瘤患者（n=61）显现出初步安全性，治疗相关副作用（TRAE）为51%，三级或以上为10%，但是针对晚期耐药患者疗效仍不具竞争优势，ORR仅为11%，DCR 40%。因此，BMS决定从较为容易突破的前线实体瘤入手，推进relatlimab联合Opdivo治疗一线晚期黑色素瘤的II/III期临床。

图表6：Relatlimab与Opdivo联用的抗肿瘤机理

此次获批是基于RELATIVITY-047临床II/III期试验，relatlimab (RELA) 与PD-1单抗Opdivo (NIVO) 联用（Opdualag）治疗转移性不可切除的黑色素瘤的有效性和安全性都显示出临床获益。RELATIVITY-047是一项全球、双盲的试验，患者按照1:1随机分组，该试验的积极数据于2022年1月发表于NEJM，2022年ASCO摘要也公布了更新的数据。Opdualag针对一线晚期黑色素瘤疗效显著优于PD-1单药（mPFS 10.2个月vs 4.6个月），达到首要终点 (mPFS) ，但是次要终点 (mOS, ORR）还没达到统计学显著差异 。值得注意的是，LAG3表达患者接受联合疗法的疗效优于LAG3低表达患者，但都优于PD-1单药，PD-L1低表达更受益于联合疗法，后续临床试验需要关注生物标记物表达对于LAG3疗效的相关性。

图表7：RELATIVITY-047临床试验治疗一线黑色素瘤数据

注释：D/C 终止率

资料来源：2022 ASCO、BMS公司公告、中金公司研究部

图表8：RELATIVITY-047生物标志物表达亚组有效性数据

从现有公布的数据来看，relatlimab与Opdivo联用与标准疗法Opdivo+Yervoy疗法相比，有效性相当，但安全性显著胜出，有望解决之前标准疗法安全性差的痛点。同时BMS在一线黑色素瘤治疗的商业化较为成熟，已经推出过Opdivo和Yervoy两款产品，我们预计，Opdualag（relatlimab+Opdivo）销售放量可能会有较大优势。

图表9：一线晚期黑色素瘤免疫检查点药物疗法数据对比

BMS预计到2029年Opdualag销售额可能会超过40亿美元，我们预计在黑色素瘤适应症上的市场空间约为10亿美元，其中美国为主要市场。Opdualag在美国每次注射价格为27389美元，每四周注射一次，假设平均治疗周期为10个月。Opdualag的上市申请获批将进一步打开LAG3免疫检查点抑制剂的抗肿瘤市场。随着未来其他LAG3药物可能获批上市，针对一线晚期黑色素瘤的LAG3复方药物渗透率有望快速增长。包括Opdualag在内的LAG3复方药物临床试验正在积极推进，未来可能会有新的实体瘤或血液瘤适应症获批，销售额有望获得更大的上涨空间。

再生元REGN3767加入LAG3单抗治疗黑色素瘤的竞争

REGN3767是再生元与赛诺菲合作开发的全人铰链稳定型LAG3拮抗型单抗，与LAG3高亲和力结合并阻断及抑制性T细胞信号通路，达到肿瘤杀伤效果。再生元布局了REGN3767单药对比REGN3767+西米普利(PD-1)单抗联用治疗晚期恶性肿瘤的I期试验。2019 年ASCO大会上，再生元披露了REGN3767与西米普利联用治疗晚期黑色素瘤的临床I期剂量爬坡数据，并确定了REGN3767的最佳剂量为20mg/kg或1600mg Q3W。REGN3767在其他适应症上布局很少，但是是唯一一个应用于PET诊断示踪剂（PET tracer）的药物，89Zr-DFO-REGN3767正在临床I/II期试验。

图表10：REGN3767 LAG3单抗与PD-1单抗联用药物机理

REGN3767进展最快的是与西米普利联用治疗转移性皮肤鳞状细胞癌/局部晚期黑色素瘤的临床II期试验，再生元在2021 ASCO大会上公布了该项试验出色的有效性和安全性数据。在未接受PD-1疗法的晚期黑色素瘤患者中，mPFS未达到，ORR高达63.6%，优于现有PD-1+CTLA4单抗联用疗法，但西米普利单药对照组数据并未披露，难以直接比较。联用的安全性数据与PD-1单抗相似，肾上腺功能不全的副作用发生概率与PD-1+CTLA单抗联用相当，但总体TRAE低于PD-1+CTLA4单抗联用，较高于Opdualag。

图表11：REGN3767正在开展的临床试验进展

REGN3767未来可能会与已获批的Opdualag或Opdivo+CTLA4单抗Yervoy争夺一线晚期黑色素瘤市场。虽然REGN3767+西米普利单抗联用组的ORR数据难以与其他联用疗法直接比较，但已经初步显现出具有竞争力的疗效，安全性也优于Yervoy。不过REGN3767的临床试验尚处于I/II期，进度上落后，要等待更多患者数据验证，未来也要与FDA沟通进一步的临床设计，决定是否需要开启与Opdualag或其他免疫检查点疗法的头对头临床III期。我们认为，如果获批REGN376将会是Opdualag的主要竞争对手，而Yervoy有可能退出一线晚期黑色素瘤的首选疗法。

图表12：REGN3767与西米普利单抗联用治疗一线晚期黑色素瘤的临床I期数据

关注LAG3联用或双抗设计突破实体瘤疗法

随着relatlimab获批，LAG3也成为了经过临床验证的靶点，我们认为，LAG3与PD-1等免疫检查点联用或双抗设计仍是突破实体瘤的关键。根据公司公告预计，2022/23年将会有多款产品的初步数据读出，业内期待LAG3成为继PD-1之后又一免疫检查点抑制剂重磅药物。我们认为，对实体瘤的差异化布局以及产品国际化能力则是LAG3未来的主要看点。

图表13：LAG3靶点药物的商业化合作

图表14：LAG3靶点药物未来潜在催化剂

重点产品介绍

海外进展较快的LAG3单抗治疗实体瘤效果有待突破

除了BMS和再生元研发的LAG3单抗之外，海外也有多家biopharma布局除黑色素瘤之外的其他实体瘤。LAG3因其配体较多、通路较为复杂，难以像PD-(L)1药物一样单药治疗便可获得优秀的抗肿瘤效果。LAG3单抗与PD-(L)1单抗联用显示出较好的安全性，但针对末线实体瘤的有效性仍需验证，筛选适合的生物标志物比如PD-L1、LAG3高表达等患者亚组，或是针对特定的适应症，与其他ICI或靶向药物联用，可能是LAG3单抗突破多数实体瘤的关键。

默沙东favezelimab在晚期实体瘤显示初步疗效

Favezelimab（FAVE）由默沙东开发，为LAG3拮抗型单抗，通过阻断MHC II类受体与LAG3之间的相互作用，抑制LAG3上调达到肿瘤杀伤的功效。目前，默沙东正在开展FAVE与Keytruda联用治疗晚期实体瘤，包括针对非小细胞肺癌和肾细胞癌的临床试验，其中针对之前接受过治疗的PD-L1阳性转移性结直肠进展最快，2021年开始临床III期，与RTK抑制剂瑞伐非尼或口服氟尿嘧啶类药物TAS-102标准疗法对照。

图表15：Favezelimab正在开展的临床试验进展

虽然Keytruda已经于2020年获批一线治疗高度微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的不可切除或转移性结直肠癌，但是ICI药物在MSS结直肠癌患者中疗效甚微。PD-(L)1+CTLA4单抗联用在MSS复发难治性结直肠癌患者中ORR仅有0.8%，OS延长约2.5个月。而95%的患者带有MMR完整或MSS特征，因此多种免疫疗法、化疗或靶向抑制剂疗法正在临床探索，多药联用的设计也成为主流。

FAVE + Keytruda成为首个在复发难治性MSS结直肠癌显示出疗效的ICI药物组合。默沙东在2021年ASCO大会上公布了FAVE + Keytruda联用治疗3L+未接受过PD-1/L1治疗的MSS结直肠癌I期临床试验数据，表明联用治疗晚期实体瘤对比FAVE单药ORR有所提升，主要体现在PD-1强表达患者中效果更佳，且安全性良好。因此默沙东于2021年推进FAVE + Keytruda联用在转移性结直肠的III期临床，同时也正在开展多项与Keytruda和乐伐替尼等其他药物联用治疗实体瘤的试验。

图表16：Favezelimab治疗3L+未接受过PD-(L)1单抗的MSS结直肠癌I期临床试验数据

诺华LAG525治疗实体瘤未体现竞争优势

诺华开发的LAG525（IMP701）是靶向 LAG3拮抗型单抗，通过阻断LAG3介导的肿瘤浸润T细胞的抑制信号达到肿瘤杀伤效果。LAG525原由Immutep研发，随后授权给Costim Pharma，后者被诺华收购。诺华布局了多项LAG525与PD-1单抗PDR-001联用针对晚期实体瘤的试验，进展最快处于II期。

LAG525治疗实体瘤还没有体现出具有竞争优势的临床获益。诺华首先开展了LAG525与PDR-001及卡铂联用治疗1L/2L未接受ICI的晚期三阴乳腺癌的临床试验，首要终点ORR未达到，并且LAG525+卡铂有一例治疗相关死亡。从2020年和2022年Journal for ImmunoTherapy of Cancer、以及2019 ASCO公布的两项临床试验（NCT02460224和NCT03365791）数据来看，LAG525+ PDR-001联用治疗晚期恶性肿瘤的II期结果效果不具有显著优势。在NCT02460224临床试验中，共有134名患者接受了LAG525单药治疗，121名患者接受了LAG525+PDR-001联合用药，98%的入组实体瘤患者接受过中位数为3的先前系统性化疗或者靶向疗法，联合用药组CR 2.5%，PR 8.3%，SD 28.9%, 虽然安全性可控，没有出现限制剂量毒性，但是98.3%的患者停止治疗，其中73.6%因为疾病恶化而停止。

图表17：LAG525+ PDR001治疗晚期恶性肿瘤I/II期临床试验（NCT03365791）

资料来源：Journal for ImmunoTherapy of Cancer (https://jitc.bmj.com/content/8/Suppl_3/A235)、Schoffski et al., 2022, Journal for ImmunoTherapy of Cancer、中金公司研究部

勃林格殷格翰BI754111抗肿瘤活性未被验证

勃林格殷格翰开发的BI754111为LAG3人源化拮抗型单抗，可抑制LAG-3与MHC II互相作用。公司正在开展BI754111与PD-1免疫疗法联用治疗晚期癌症的临床试验，进展最快处于II期。同时也开展了BI754111与BI754091 (PD-1单抗) 、BI 907828（MDM2抑制剂）联用治疗晚期实体瘤的临床I期试验。

BI754111与PD-1单抗联用的抗肿瘤效果还需要更多临床验证。2020年ASCO数据公布，BI754111与PD1单抗联用治疗晚期实体瘤I期临床结果安全性较好，确定了最佳剂量为600mg Q3W。临床I期初步数据显示，BI754111与PD1单抗联用在亚洲人群中治疗胃癌/食道癌/胃食道连接处癌中，治疗≥1L接受过系统疗法但是未接受过PD-1疗法的患者接受BI754111没有体现出比PD1单药更佳的疗效。

图表18：BI754111+PD1治疗亚洲人群中胃癌/食道癌/胃食道连接处癌I期早期临床试验 (NCT03433898)

国内药企布局LAG3单抗进入早期临床

信达LAG3单抗IBI110深度布局多项实体瘤和血液瘤适应症

信达开发人源LAG-3单抗IBI110已经完成I期3+3剂量爬坡，安全性良好，无导致试验药物停药或导致死亡的不良事件。IBI110与信迪利单抗联用计划开展一系列临床1b/2期试验，包括针对一线小细胞肺癌、ICI失败的肝细胞癌、DLBCL等适应症的缓解性治疗，以及针对非小细胞肺癌和头颈鳞癌的新辅助疗法。

图表19：IBI110开展的临床试验进展

2021年ASCO大会上数据显示，在IBI110治疗标准疗法复发的晚期实体瘤临床I期试验中，与信迪利联用比IBI110单药显示初步疗效优势，联用患者组的安全性良好。

图表20：信达IBI110临床I期治疗标准疗法复发的晚期实体瘤数据

百济/维立志博LAG3单抗LBL-007披露初步安全性数据

2021年12月，百济神州与南京维立志博达成合作协议，获得LAG3抗体LBL-007的群求研发生产许可，以及中国境外的独家商业化权利。维立志博研发的LBL-007可以与人类LAG-3特异性结合，刺激IL-2释放，阻断与MHCII等配体的结合，目前已经完成I期剂量爬坡，安全性良好，无剂量限制毒性，公司即将开展3/6 mg/kg剂量LBL-007与特瑞普利单抗在黑色素瘤和其他实体瘤中的临床试验。

图表21：LBL-007临床I期治疗2L+晚期实体瘤的临床试验

LAG3成为免疫检查点双抗的热门候选

鉴于临床中LAG3单抗和PD-(L)1单抗联用展现出对实体瘤的疗效，LAG3也成为双抗双免疫检查点靶点的热门选择。临床前研究发现在人体肿瘤组织的浸润淋巴细胞上共表达LAG3和PD-1，理论上同时抑制PD-1/PD-L1, CD80/PD-L1, LAG-3/MHC-II等通路可以更有效地解除免疫抑制，达到抗肿瘤效应。LAG3xPD-1也可以桥接PD-L1阳性细胞和LAG3阳性细胞，有可能获得比单个抗体更强的免疫激活能力。

LAG3双抗进展最快的为Macrogenics/再鼎研发的tebotelimab/MGD013，已有初步临床数据，后续F-star、罗氏、信达生物、岸迈生物、Xencor等公司也有产品进入临床。LAG3双抗与其他靶向药物联用可能会比多个单抗联用更加便捷，但是否能达到比两个ICI联用更优秀的协同效应，还需要未来临床数据来验证。

MacroGenics/再鼎研发的双抗Tebotelimab单药或与HER2单抗联用有抗肿瘤潜力

Tebotelimab（TEBO) 是利用MacroGenics公司的DART平台开发的四价LAG3xPD-1双抗。Fab区域设计阻断了PD-L1/L2和PD-1通路，LAG3抗体阻断LAG3和MHC II通路，Fc端为人源铰链稳定设计的IgG4κ，可提高分子稳定性，延长抗体的半衰期。TEBO可以潜在地逆转PD-1和LAG-3介导的T细胞抑制作用，从而恢复耗尽的T细胞功能，增强抗肿瘤免疫效应。2020年ASH大会上，MacroGenics公布了临床I期TEBO单药治疗复发难治性DLBCL的数据，并且近一半的入组患者接受过CAR-T疗法，但TEBO单药显示出与PD1和LAG3表达相关的有效性，安全性良好。

图表22：Tebotelimab双抗设计

图表23：TEBO治疗1L+ RR DLBCL的临床I期

现在MacroGenic采用的临床策略多是TEBO与马吉妥昔HER2单抗联用，基于临床前研究发现含有工程改造Fc的马吉妥昔单抗可以上调LAG3和PD-L1表达，初步激活免疫细胞后由TEBO进一步激活免疫细胞的肿瘤杀伤力。2020年SITC大会上公布的I期数据显示，TEBO与HER2单抗马吉妥昔联用在HER2+局部晚期或转移性实体瘤初步显示疗效，对标Keytruda和曲妥珠单抗治疗HER2+晚期乳腺癌的ORR 11.5%还是有所提升。TEBO与马吉妥昔单抗联用安全性良好，19.5%的患者出现大于3级TRAE。

图表24：TEBO+马吉妥昔单抗治疗HER2+局部晚期或转移性实体瘤的临床I期数据

除此之外，MacroGenics还开启了TEBO与B7-H3单抗enoblituzumab联用一线治疗PD-L1低表达、复发性或转移性的未接受过系统疗法的头颈鳞癌。同时，再鼎引进大中华区权益，在国内独立展开与PARP抑制剂尼拉帕尼或VEGFR/FGFR抑制剂布立尼布联用治疗晚期胃癌和肝细胞癌等临床试验。

F-Star FS118有潜力克服PD-L1抑制产生的耐药性

FS118是基于F-Star独特双抗设计平台的四价LAG3xPD-L1双抗，采用与天然人类抗体形式类似的2+2结合，同时加入两个新Fc抗原（Fcab）区域，也运用了FcγRnull设计增强安全性。除了对PD-L1和LAG3均具有高亲合力外，FS118比其他双抗设计还增加了PD-L1介导的LAG3脱落功能，防止PD-1通路抑制后补偿上调LAG3而产生的耐药性。

图表25：FS118设计原理

F-Star开启了FS118单药治疗末线晚期PD-1耐药头颈鳞癌的临床II试验，体现出双抗设计对于PD-1耐药的治疗潜力。公司预计2022年会完成PD-1耐药实体瘤患者的POC试验，初步数据显示了疗效和较好的安全性，尤其针对获得耐药患者（CR/PR/SD长于三个月）效果比初期耐药（PD/SD小于等于三个月）更为显著。公司预计，针对未接受过ICI治疗的NSCLC和DLBCL数据会在2023年公布。

图表26：FS118在PD-1耐药患者中的疾病控制效果

信达IBI323开启临床试验

信达研发的IBI323是同时靶向PD-L1及LAG-3的2+2对称型的双抗。它在体内的优势主要可以体现在两个方面：1）同时抑制LAG-3和PD-L1介导的两个抑制性信号通路，具有比单靶点更强且更持久的T细胞活化潜力；2）在抗体的Fc端融合了可以识别第二个抗原的纳米抗体（VHH），通过双抗的桥接作用拉近肿瘤细胞（表达PD-L1）和免疫细胞（表达LAG3），从而形成稳定的TCR：MHC免疫突触，进一步激活T细胞，对于T细胞清除肿瘤细胞更为有利。与联合用药相比，IBI323从作用机制角度更具优势。IBI323的临床试验（CIBI323A101，NCT04916119）是一项在中国开展的开放、多中心的 1 期剂量递增和队列扩展研究，研究主要目的为评估IBI323在标准治疗失败的晚期恶性肿瘤受试者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。公司已经于2021年7月完成首例患者给药，计划2H22读出POC关键性数据。

图表27：IBI323双抗结构设计

Xencor推出首个LAG3xCTLA4双抗

与多数药企选择LAG3和PD-(L)1双免疫检查点不同，Xencor开发了LAG3xCTLA4双抗XmAb22841，其设计使用Fc 域联合两个抗体，并对Fc域进行工程改造，消除与FcγR结合，防止T细胞过度激活或消耗。Xencor计划联用XmAb22841与PD-1单抗治疗晚期实体瘤，达到三重免疫检查点抑制和T细胞激活，公司正在开展临床I期试验。

图表28：XmAb22841双抗结构设计

LAG3融合蛋白针对特定患者人群具有疗效

除拮抗型单抗和双抗药物以外，针对LAG3靶点的抗肿瘤药物还有融合蛋白。Eftilagimod alpha（efti）由LAG3药物领先公司Immutep公司开发，是可溶性LAG3（sLAG3）蛋白，由LAG3胞外部分和抗体Fc结构域的200kDa可溶性嵌合重组二价融合蛋白组成，靶向APC细胞的MHC II分子，可以活化APC细胞并激活CD8+ T细胞。

图表29：Efti设计和抗肿瘤机理

图表30：Efti开展的临床试验进展

Efti目前的临床设计思路与LAG3单抗药物相同，开展了与化疗或PD-1单抗联用的临床试验。Efti联合紫杉醇治疗HR+ HER/neu- 转移性接受过内分泌疗法的乳腺癌中已经显示初步疗效，虽然AIPAC临床IIb期试验显示efti在全组患者中没有显著OS优势，但是在65岁以下，低单核细胞、luminal B患者亚组中显著延长。Immutep开展的另一项临床II期试验TACTI-002也公布了efti联合Keytruda治疗1L NSCLC和2L转移性头颈鳞癌的有效数据，安全性优秀，在1L NSCLC患者中联用疗效和持久性显著优于Keytruda单药，与Keytruda和化疗联用的标准疗法相比有效性不占优势，但安全性胜出。在2L转移性头颈鳞癌患者中，PD-L1高表达患者接受efti+Keytruda联合疗法的响应率和存活期显著优于中低表达患者，但均优于Keytruda单药。基于临床II期的初步有效属性数据，公司正在进行efti治疗乳腺癌和头颈鳞癌等适应症的II/III期临床

图表31：AIPAC临床IIb期治疗HR+ HER/neu-转移性后线乳腺癌

图表32：TACTI-002临床II期治疗2L头颈鳞癌按PD-L1表达分组的临床数据

LAG3靶点药物治疗炎症正在早期临床探索

针对LAG3靶点的调控除了抑制LAG3通路来达到抗肿瘤效果外，还有药物用于激活LAG信号传导，抑制T细胞活性来消除炎症。Immutep开发的IMP761是一款LAG3激活型抗体，正在临床前研发阶段。时迈药业自主研发的LAG3激活型单抗DNV3于2021年9月获得NMPA默示许可，用于治疗复发缓解型多发性硬化症。

LAG-3 删除型单抗可以减少LAG3+和CD3+细胞，但是如何缓解炎症还有待验证。2011年，GSK从Immutep引进LAG-3 depleting单抗IMP731/GSK283178，该抗体可以下调TCR信号传导，去除与自身免疫相关的 T 细胞，对 LAG-3 和人FcγIIIa 受体的亲和力增强，提高了对表达LAG-3的T细胞系的杀伤效力。GSK2831781治疗银屑病临床I期结果显示，可以下调促炎基因IL-17A,IL-17F, IFNγ和S100A12，上调上皮屏障完整性基因CDHR1，未发现安全性或药物耐受性问题。但是该药治疗溃疡性结肠炎临床II已经于2021年终止，GSK完成预定的期中分析并与数据评估委员会讨论后做出此决定，目前仍在开展进一步评估

风险

►LAG3靶点药物临床进展存在较大风险。目前大多药物均处在早期研发阶段，针对多种实体瘤展开临床试验，药物疗效和安全性可能针对不同的适应症和生物标志物患者人群有较大差异，结果有可能不及预期导致临床试验停止或延时。

►审批和商业化可能不及预期，上市申请可能慢于我们的预期，推迟上市时间。候选药物的销售额可能低于我们的预期。

►竞争可能超出我们的预期，针对同种适应症未来可能有多个药物上市，新竞争者将来可能进入市场，压低价格或抢占市场份额。

附录

图表33：LAG3靶点单抗药物总结

图表34：LAG3靶点双抗药物总结

本文摘自：2022年3月21日已经发布的《创新药前沿系列（3）—— LAG3: 助力PD-1的新一代免疫检查点药物》

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