行业研究报告哪里找

请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 康诺亚康诺亚-B（2162）差异化布局炎症免疫和肿瘤的新星差异化布局炎症免疫和肿瘤的新星 康诺亚首次覆盖报告康诺亚首次覆盖报告 丁丹丁丹(分析师分析师)黄炎黄炎(分析师分析师)0755-23976735 021-38675923 证书编号 S0880514030001 S0880521070001 本报告导读：本报告导读：康诺亚我国差异化布局炎症免疫和肿瘤的稀缺性标的，核心产品靶点适应症范围广、康诺亚我国差异化布局炎症免疫和肿瘤的稀缺性标的，核心产品靶点适应症范围广、竞争格局优、所处竞争梯队靠前，未来有望在适应症开发和商业化取得超预期进展。竞争格局优、所处竞争梯队靠前，未来有望在适应症开发和商业化取得超预期进展。摘要：摘要：首次覆盖，给予“增持”评级。首次覆盖，给予“增持”评级。康诺亚是国内深耕炎症免疫的稀缺性标的，我们预计 2022-2024 年收入为 1.00/0.00/2.31 亿人民币。根据DCF 绝对估值法，给予公司估值 257.36 亿港币，对应目标价 120.82港元，首次覆盖，给予增持评级。差异化定位，核心产品差异化定位，核心产品 C CM310M310 和和 C CM326M326 开拓炎症免疫蓝海市场。开拓炎症免疫蓝海市场。炎症免疫类疾病，尤其是引发过敏性疾病的 2 型免疫疾病，为药物尚未完全开拓的蓝海，近年发现 IL-4R 和 TSLP 是发病机制中最关键的靶点。CM310 是我国进展最快的 IL-4R 单抗，同靶点药物 Dupixent 上市五年全球销售额近 60 亿美金，拓展多个 2 型炎症疾病，目前 CM310的特应性皮炎(AD)成人适应症已在 Phase3，有望 2023Q2 在中国申报上市，CM310 在 II 期展现不逊于 Dupixent 的潜力，有望快速打开我国过敏性疾病市场，此外 CM310 的慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症也在Phase3，预计 2023H2 在在中国申报上市，未来随 2 型炎症疾病拓展和竞争梯队优势，我们预计 CM310 峰值 60 亿元。CM326 靶向炎症最上游的 TSLP，能更及早的阻断炎症信号，且作用范围不局限于 2 型炎症，适应症更趋广泛，同靶点药物 Tezspire 已在重度哮喘展现优异疗效，CM326 在临床前展现更优的活性，单药有望实现更佳疗效，同时未来与 CM310 有望发挥联合治疗协同作用，我们预计 CM326 峰值近20 亿元。C CMG901MG901 是全球首个进入临床的是全球首个进入临床的 C CLDN18.2 ADCLDN18.2 ADC，有望改变胃癌治疗格，有望改变胃癌治疗格局。局。全球 45%的胃癌患者都在中国，而 HER2 靶点之外，胃癌鲜有突破，我国存在大量的胃癌未满足治疗需求。随着安斯泰来 CLDN18.2 单抗在一线胃癌的三期中展现阳性结果，CLDN18.2 有望重塑胃癌治疗格局，CM901 作为最先进入临床的 ADC，有望通过有效荷载发挥出比单抗更具优势的疗效，目前 CMG901 正在 Phase1 剂量爬坡和拓展阶段，有望近期公布数据，未来拓展胃癌广阔市场。催化剂：催化剂：CM310 成人 AD 适应症申报上市，CM310 青少年 AD 适应症启动三期,CM326 成人 AD 数据读出；CMG901 数据读出。风险提示：风险提示：新药研发进度不确定性风险，商业化不及预期的风险 评级：评级：增持增持 当前价格（港元）：67.10 2023.01.17 交易数据 52 周内股价区间（周内股价区间（港元港元）17.84-67.20 当前股本（百万股）当前股本（百万股）0 当前市值（当前市值（百万港元百万港元）0 相关报告 海外公司（海外公司（香港香港）财务摘要（财务摘要（百万元百万元）2021 2022E 2023E 2024E 营业收入营业收入 132 100 0 231( /-)%-24%-100%毛利润毛利润 93 90 0 208 净利润净利润-3887-3870-4063-4258( /-)%-375%0%-5%-5%PE NA NA NA NA PB NA NA NA NA-40%-6)c1R52周内股价走势图周内股价走势图康诺亚-B恒生指数股票研究股票研究 证券研究报告证券研究报告 医药医药 康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 2 of 52 目目 录录 1.康诺亚：差异化布局免疫炎症和肿瘤的蓝海市场.3 1.1.飞速发展的炎症免疫新星，管线丰富重点突出.3 1.2.管理层经验丰富，股权结构清晰.4 1.3.2023 年多个核心产品迎来关键里程碑.5 2.自免产品 CM310：靶向 IL-4R 开拓 2 型炎症广阔市场.6 2.1.同靶点药物达必妥上市五年，全球销售额近 60 亿美金.7 2.2.CM310 抢占先发优势，有望成为首个本土 IL-4R 单抗.10 2.3.特应性皮炎：成人适应症正在 III 期，计划 2023 年申报 NDA12 2.3.1.中重度 AD 需叠加靶向治疗，全球已有 6 款获批.12 2.3.2.IL-4R 独占鳌头，疗效好于 IL-13 且安全性好于 JAK.15 2.3.3.CM310 在 II 期展现不逊于达必妥的潜力，III 期进行中.17 2.4.CRSwNP：已开展注册 III 期，计划 2023 年递交中国 NDA.20 2.4.1.传统抗炎疗效有限，靶向药中度普利尤效果好于奥马珠.20 2.4.2.CM310 已开展注册 III 期，计划 2023 年递交中国 NDA.24 2.5.哮喘：授权石药本土开发及商业化权利，强强联合.25 2.5.1.中重度哮喘难以用 ICS-LABA 控制，需叠加生物制剂.25 2.5.2.CM310 哮喘适应症与石药强强联合，共同开发.28 3.自免产品 CM326：中国领先的国产 TSLP 抗体候选药.29 3.1.TSLP 为炎症反应最上游信号，覆盖疾病不局限于2 型炎症.29 3.2.Tezspire 为 TSLP 靶点唯一获批药物，开发经验值得借鉴.31 3.3.CM326 在研梯队靠前，临床前活性优于 Tezspire.32 3.4.CM326 适应症开发：有望与 CM310 形成联用优势.34 3.4.1.重度哮喘：Tezspire 已获批，CM326 国内授权石药.34 3.4.2.特应性皮炎：Tezspire 遭失败，CM326 单药再挑战.36 4.抗肿瘤产品 CM901：全球首个进入临床的 CLDN18.2 ADC.37 4.1.Claudin 18.2 是治疗胃癌、胰腺癌的理想靶点.38 4.2.CMG901 是全球首个进入临床的同靶点 ADC.39 4.2.1.在同靶点 ADC 中研究梯队前列.39 4.2.2.临床前数据展现优势.40 5.多个早期产品丰富管线，产品梯队性好.42 5.1.自免产品 CM338(MASP-2 mAb)：计划开发 IgA 肾病.42 5.2.抗肿瘤产品 CM313(CD38 mAb)：开发血液瘤和 SLE 适应症.44 5.3.新型 T 细胞重定向(nTCE)双抗平台，三款产品在早期.46 6.首次覆盖，给予增持评级.47 7.风险提示.50 7.1.研发进度不及预期风险.50 7.2.商业化不及预期风险.50 7.3.竞争格局恶化的风险.50 康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 3 of 52 1.康诺亚：差异化布局免疫炎症康诺亚：差异化布局免疫炎症和肿瘤和肿瘤的蓝海市场的蓝海市场 1.1.飞速发展的炎症免疫新星，管线丰富重点突出飞速发展的炎症免疫新星，管线丰富重点突出 康诺亚生物于 2016 年成立，于 2021 年 7 月 8 日在香港联合交易所主板正式挂牌上市。公司在自身免疫和肿瘤领域有多款处于临床阶段的重磅产品，用以满足自体免疫及肿瘤治疗领域中一些巨大的医疗缺口，如特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎及胃癌。公司成立以来，研发、生产及商业化合作商皆取得快速推进。公司目前已建立以 CM310、CM326、CMG901 为核心资产的丰富自身免疫和肿瘤管线和产品集群，此外，在生产上，位于成都的生产基地于 2019 年建成，16000 升产能于 2022 年开始运营；在商业化上，公司通过与石药集团等强大伙伴合作，为患者提供可信赖的创新生物药。未来，公司前期研发成果将逐步落地开花，进入催化剂密集阶段。图图 1 1：公司成立以来快速发展，构建研发、生产、商业三大体系支撑：公司成立以来快速发展，构建研发、生产、商业三大体系支撑 数据来源：公司官网，国泰君安证券研究。公司管线差异化专注在自免和肿瘤的未完全开发领域，临床进展积极。公司管线差异化专注在自免和肿瘤的未完全开发领域，临床进展积极。自免领域，CM310(IL-4R单抗)的特应性皮炎成人适应症和慢性鼻窦炎伴鼻息肉皆处于注册性三期阶段，CM326(TSLP 单抗)的特应性皮炎适应症处于临床二期阶段；肿瘤领域 CMG901(CLDN18.2-ADC)处于一期剂量拓展阶段。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 4 of 52 图图 2：公司产品管线丰富：公司产品管线丰富 数据来源：2022 年中报推介材料，国泰君安证券研究。1.2.管理层经验丰富，股权结构清晰管理层经验丰富，股权结构清晰 康诺亚拥有顶级的管理团队，清晰的股权结构顶级的管理团队，清晰的股权结构。公司的主要创始人 Bo CHEN 博士是创新生物药研发的实践者和领导者。陈博士在药物开发领域拥有超过 20 年的行业经验，主持开发的多个全球首个或国内首创的创新抗体药物已获批临床，其中有中国第一个抗 PD-1 人源化抗体拓益（特瑞普利单抗注射液）已于 2018 年批准上市。公司的股权结构清晰，领导团队均为生物制药行业顶尖专家，为公司提升创新研发实力、成长为覆盖全产业链的生物制药公司奠定基础。表表 1 1:公司管理团队核心成员综合实力强劲公司管理团队核心成员综合实力强劲 成员成员 职位职位 背景背景 Bo CHEN 博士 董事会主席、执行董事、行政总裁 拥有超过 20 年药物开发经历 研发的中国第一个抗 PD-1 人源化抗体拓益（特瑞普利单抗注射液）已于 2018 年批准上市 Changyu WANG 博士 执行董事、高级副总裁、临床前评估及转化研究 拥有超过 20 年生物制药研发经验 领导开发的世界首款 PD-1 免疫检查点抑制剂Nivolumab(Opdivo)已于 2014 年获准商业化 徐刚 博士 执行董事、高级副总裁、药品研发管理 拥有超过 15 年生物制药研发经验 负责指导、监督药物发现及早期研究 贾茜 博士 高级副总裁、CMC 及监管事务 拥有超过 30 年制药研究方面经历 在其领导下，华北制药集团获得中国科学技术部“抗体药物研制国家终点实验室”称号 张延荣 先生 首席财务官、联席公司秘书 拥有超过 10 年财务管理与运营方面经历 负责公司财务、集资及业务发展的整体管理 延锦春 博士 首席医学官、临床开发 拥有超过 20 年临床医学及制药方面经历 康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 5 of 52 曾领导包括重磅肿瘤药物 Daratumumab 和 Radium-233 等多项临床试验 数据来源：公司官网，国泰君安证券研究。图图 3：清晰股权结构助力高效决策：清晰股权结构助力高效决策 数据来源：公司招股说明书，国泰君安证券研究。1.3.2023 年年多个核心产品迎来关键里程碑多个核心产品迎来关键里程碑 公司作为新兴 Biotech，前期积累将在近期得到集中落地开花，2023 年公司催化剂丰富，对产品前景验证和股价向上催化皆有重要推动。1）CM301(IL-4R单抗单抗)的催化剂及重要意义：的催化剂及重要意义：中重度特应性皮炎：中重度特应性皮炎：成人适应症的注册性 Phase3 将在 23Q1 完成主要终点、23Q2 在中国申报 NDA；青少年适应症的 Phase1/2(PK/PD 研究)将在 2023H1 完成后与CDE 沟通临床。我们认为，特应性皮炎(AD)患者人群大、渗透率低、用药普及率低，新药可拓展空间巨大，已获批上市的 IL-4R度普利尤单抗，上市五年全球销售额仅 60 亿美金。中国 2021 年 AD 患病人群约 0.7 亿人，中重度人群占 28%，目前国内用于治疗的靶向药物仅两款 JAK 抑制剂和 IL-4R度普利尤单抗，相比之下，IL-4R单抗具备有效性的同时安全性更加，在我国医保报销后费用约 8.8 万/年，CM310 有望成为首个国产 IL-4R单抗，上市后放量潜力巨大，并通过适应症从成人拓展到更低年龄段，逐步扩大市场，是为中短期支撑并推动公司股价的主要动力源。慢性鼻窦炎伴鼻息肉：慢性鼻窦炎伴鼻息肉：目前正在注册性 Phase3，有望于 2023 年底在中国申报 NDA。该疾病目前仅有 IL-4R度普利尤单抗和 IgE 奥马珠单抗获批，meta-analysis 显示疗效上度普利尤单抗优于奥马珠单抗，CM310 作为进展最快的国产药，有望快速抢占市场。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 6 of 52 图图 4：2023 年康诺亚催化剂密集年康诺亚催化剂密集 数据来源：公司公告，国泰君安证券研究。2）CM326(TSLP 单抗单抗)的催化剂及重要意义：的催化剂及重要意义：中重度特应性皮炎：中重度特应性皮炎：成人适应症的 Phas1/2 将在 2023H1 读出，我们认为，这对 CM326 在 AD的概念验证十分重要，同靶点已上市药物 Tezspire 此前已在两项 phase2特应性皮炎研究中遭遇失败，最终放弃开发 AD，转而在重度哮喘获得成功，如果 CM326 可在 AD 确定阳性数据，不但进一步打开 TSLP 的市场，更可成为证明 CM326 比 Tezspire 更佳的有力证据，打开市场潜力。3）CMG901(CLDN18.2 ADC)的催化剂及重要意义：的催化剂及重要意义：胃癌胃癌：预计在 2023 ASCO GI 读出 Phase1 剂量递增数据，CMG901 为全球首个进入临床的同靶点 ADC，此前安斯泰来的 CLDN18.2 单抗在一线胃癌的三期研究已获得阳性数据，验证该靶点可行性。我们认为，CMG901 的优势在于通过荷载毒素提高杀伤力，未来有望改变胃癌治疗格局，获得广阔胃癌市场。2.自免产品自免产品 CM310：靶向：靶向 IL-4R开拓开拓 2型炎症广阔型炎症广阔市场市场 CM310 是一种针对 IL-4R 的高效、人源化拮抗性抗体，通过靶向 IL-4R，通过双重阻断 IL-4 和 IL-13 的信号传导，治疗与 II 型炎症相关的多种疾病（如 II 型过敏性疾病）。全球已上市同靶点药物仅为再生元/赛诺菲公司的达必妥（度普利尤单抗注射液），于 2017 年 3 月在 FDA 获批上市，2021 年在全球销售额近 60 亿美金。CM310 为首个国产且获得中国的临床试验批准的 IL-4R 抗体，目前CM310 已围绕成人、青少年及儿童的多种 II 型过敏性疾病开展临床，具 康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 7 of 52 体包括特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、哮喘及过敏性鼻炎等，此外公司于 2021 年 10 月独家授予石药集团呼吸疾病在中国大陆地区开发和商业化的权利。目前，CM310 进展最快的适应症为特应性皮炎，成人适应症已在 Phase3 阶段，预计 23Q2 在中国递交 NDA。图图 5：CM310 的临床进展的临床进展 数据来源：2022 年中报推介材料。2.1.同靶点药物达必妥上市五年，全球销售额近同靶点药物达必妥上市五年，全球销售额近 6 60 0 亿美金亿美金 达必妥的成功，验证了 IL-4R 靶点在 II 型炎症通路中的重要性，IL-4R一时间成为最炙手可热的靶点。2021 年 IL-4R 抗体全球市场达到仅 60亿美元，已拓展特应性皮炎（6 个月以上人群）、CRSwNP、哮喘（6 岁以上人群）、嗜酸性食管炎、结节性痒疹等 2 型炎症类疾病，未来还会拓展慢性自发性荨麻疹、慢性可诱导性寒冷性荨麻疹、慢阻肺、过敏性真菌性鼻炎、慢性瘙痒等多个适应症。2020 年，中国首个 IL-4R 抗体度普利尤单抗纳入医保，治疗成人中重度特应性皮炎年花费约 8.8 万/年。人体的人体的 2型免疫异常会导致特应性皮炎等型免疫异常会导致特应性皮炎等 2型过敏反应。型过敏反应。根据关键细胞的功能，人体的免疫应答可分为三种，即 1 型免疫、2 型免疫和 3 型免疫。其中，1 型免疫和 3 型免疫过度激活会导致自免性疾病，2 型免疫过度激活会导致过敏性疾病，如特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)、过敏性鼻炎等。图图 6：2 型免疫应答过度激活会导致过敏性疾病型免疫应答过度激活会导致过敏性疾病 康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 8 of 52 数据来源：中华医学杂志，Global Allergy&Airways，国泰君安证券研究。过敏性疾病的传统治疗方案包括糖皮质激素和抗组胺药物等，长期治疗安全性不佳、疗效有限，随着对 2 型炎症机制的了解，免疫细胞和细胞因子间相互作用更加明确，靶向治疗开始崭露头角。在在 2 型炎症反应中，型炎症反应中，IL-4 及及 IL-13 是引起发病的关键细胞因子：是引起发病的关键细胞因子：Th2 分泌的 IL 4，能促进 T 细胞的成熟和 Th0 的选择性增殖，促进 B细胞的成熟和分化，在过敏原存在时，最终使效应 B细胞分泌 IgE 抗体；使神经元对刺激敏感而进一步增加瘙痒，搔抓会损伤表皮、导致炎症细胞因子释放，激活 2 型免疫，形成恶性循环，如 AD 中就存在“瘙痒-搔抓-免疫循环”的机制。Th2 分泌的 IL 13，能促进黏液分泌、上皮增生，进而引起气道阻塞&气道高反应性，与 IL-4 相同，可引起神经元对瘙痒更敏感、促进 B细胞成熟分化以最终分泌 IgE 抗体、促进嗜酸性粒细胞向炎症部位募集。IL-4R 是关键靶标，可同时激活是关键靶标，可同时激活 IL-4和和 IL-13。IL-4R分为1 型和 2型，这些受体存在于大量参与 2 型过敏反应发病机理的细胞表面，被激活后，通过 JAK/STAT 途径将信号通路传导至胞内。1 型受体由 IL-4R 和 链组成，2 型受体由 IL-4R 及 IL-13R1 链组成。1 型受体可被 IL-4 促动，2 型受体可被 IL-4 及 IL-13 促动，由于 IL-4R 是 IL-4R 共有的常见亚基，因此 IL-4R 在开发 Th2 介导的过敏性疾病的疗法中是颇有潜力的靶标。图图 7：IL-4R 是是 2 型炎症信号通路的重要靶标型炎症信号通路的重要靶标 数据来源：赛诺菲推介材料，康诺亚照顾说明书，国泰君安证券研究。从现有的常见 2 型炎症的研究靶点来看，IL-4R 能覆盖的疾病范围也最为广泛。表表 2：常见的：常见的 2 型炎症性疾病的研究治疗靶点中，型炎症性疾病的研究治疗靶点中，IL-4R 覆盖范围最广泛覆盖范围最广泛 系统系统 疾病疾病 现有研究的治疗靶点现有研究的治疗靶点 IL-4R IL-13 IL-31R TSLP IgE IL-5 IL-5R IL-33 皮肤 特应性皮炎 慢性自发性荨麻疹 康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 9 of 52 结节性痒疹 大疱性类天疱疮 上呼吸道 CRS 过敏性鼻炎 下呼吸道 哮喘 过敏性支气管肺曲霉菌病 COPD 嗜酸性肉芽肿性炎多血管炎 消化道 食物过敏 嗜酸性食管炎 数据来源：2 型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识（2022 年 11 月），国泰君安证券研究。赛诺菲赛诺菲/再生元的度普利尤单抗为目前唯一获批的再生元的度普利尤单抗为目前唯一获批的IL-4R抗体，通过不抗体，通过不断拓展适应症打开峰值。断拓展适应症打开峰值。作为首个 IL-4R 抗体，自 2017 年由 FDA 批准以来，度普利尤单抗已在全球多个国家获批，适应症自特应性皮炎（不同年龄段）、CRSwNP、哮喘（不同年龄段）、嗜酸性食管炎、结节性痒疹不断铺开，2021 年全球销售额 59.7 亿美金，2022 年前三季度全球销售额 62.7 亿美金(同比 45%)，未来度普利尤单抗还将获批嗜酸性食管炎(6-11 岁)、慢性自发性荨麻疹(CSU)、慢性可诱导性寒冷性荨麻疹(CIndU-COLD)、慢阻肺(COPD)、过敏性真菌性鼻窦炎(AFRS)、原因不明的慢性瘙痒症(CPUO)、大疱性类天疱疮、慢性鼻窦炎不伴鼻息肉等适应症。图图 8：达必妥自上市以来快速拓展：达必妥自上市以来快速拓展 2 型炎症相关疾病型炎症相关疾病 数据来源：赛诺菲推介材料，国泰君安证券研究。注：FDA 获批具体适应症分别为：1.特应性皮炎，适用于中重度特应性皮炎 6 个月及以上的患者，其疾病未能通过局部处方疗法得到充分控制，或不建议采用局部处方疗法。Dupixent 可单药或与局部处方疗法联合用药；2.哮喘，适用于患有嗜酸性的表型或口服皮质类固醇依赖性的 6 岁及以上中重度哮喘患者，作为 add-on 维持治疗；3.慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)，适用于对 CRSwNP 未得到充分控制的成人患者，作为 add-on 维持治疗；4.嗜酸性食管炎(EoE)，适用于治疗成人及 12 岁以上体重至少 40kg的嗜酸性食管炎；5.结节性痒疹(PN)，适用于结节性痒疹成人患者。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 10 of 52 图图 9：达必妥多个适应症即将申报上市：达必妥多个适应症即将申报上市 数据来源：赛诺菲 2022 年三季报，国泰君安证券研究。在中国，2020 年 6 月，度普利尤单抗首次获批，截止 2022 年12 月，已在中国获批 6 岁及以上的儿童及成人的中重度特异性皮炎。该产品于 2020 年底谈判进入医保，执行期为 2021.1.1 至2022.12.31，医保支付范围为“限对传统治疗无效、有禁忌或不耐受的中重度特应性皮炎患者”，需按说明书用药。医保支付价格为 3160 元/300mg。表表 3：达必妥在中国已获批适应症达必妥在中国已获批适应症 适应症大类适应症大类 获批时间获批时间 年龄段年龄段 具体适应症具体适应症 中重度 特应性皮炎 2020-06-22 成人 用于成人中重度特应性皮炎治疗 2021-09-07 12-17 岁 用于治疗外用处方药控制不佳或不建议使用外用处方药的 12 岁及以上青少年和成人中重度特应性皮炎。本品可与或不与外用皮质类固醇联合使用。2022-02-18 6-11 岁 用于治疗外用处方药控制不佳或不建议使用外用处方药的6 岁至12岁儿童和成人中重度特应性皮炎。本品可与或不与外用皮质类固醇联合使用。数据来源：医药魔方，国泰君安证券研究。数据截止日 2022 年 12 月 30 日。2.2.CM310 抢抢占先发优势，有望成为首个本土占先发优势，有望成为首个本土 I IL L-4R4R 单抗单抗 CM310 是一种针对 IL-4R 的高效、人源化抗体，通过靶向 IL-4R，双重阻断 IL-4 和 IL-13 对 IL-4R 的活化，从而阻断诱导 II 型炎症的信号传导途径，治疗与 II 型炎症相关的多种疾病，如 II 型过敏性疾病，具体包括特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎及嗜酸性食管炎等。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 11 of 52 图图 10：CM310 的作用机制的作用机制 数据来源：公司招股说明书。纵观全球在研 IL-4R 同靶点药物，康诺亚的 CM310 在中国梯队领先，有望成为首个国产 IL-4R 单抗。表表 4：IL-4R 全球在研药物梳理全球在研药物梳理 药物名称药物名称 公司公司 研发阶段研发阶段 适应症适应症 试验开始日试验开始日 试验编号试验编号 全球全球 度普利尤单抗 赛诺菲/再生元 Phase3 中重度慢阻肺(18 岁及以上)2019.04 NCT03930732 2020.06 NCT04456673 Phase3 慢性自发性荨麻疹(12 岁及以上)2019.12 NCT04180488 Phase3 嗜酸性食道炎(1-11 岁)2020.09 NCT04394351 Phase2/3 大疱性类天疱疮(18 岁及以上)2020.10 NCT04206553 Phase3 慢性鼻窦炎不伴鼻息肉(12 岁及以上)2020.12 NCT04678856 Phase3 慢性可诱导性寒冷性荨麻疹(12 岁及以上)2020.12 NCT04681729 Phase3 过敏性真菌性鼻窦炎(6 岁及以上)2020.12 NCT04684524 Phase3 原因不明的慢性瘙痒症(18 岁及以上)2022.02 NCT05263206 Phase2(已完成)过敏性鼻炎 2018.06 NCT03558997 Phase2(已完成)花生过敏 2018.10 NCT03682770 Phase2 特应性角结膜炎 2020.02 NCT04296864 AZD1402 阿斯利康 Phase2 哮喘 2021.03 NCT04643158 AK120 康方生物 Phase2 中重度特应性皮炎(18 岁及以上)2021.09 NCT05048056 CBP-201 康乃德 Phase3 中重度特应性皮炎(12 岁及以上)2022.12 NCT05614817 Phase2 中重度哮喘(18 岁及以上)2021.05 NCT04773678 Phase2(中止)慢性鼻窦炎伴鼻息肉(18 岁及以上)2021.06 NCT04783389 中国中国 度普利尤单抗 赛诺菲/再生元 Phase3 中重度慢阻肺(18 岁及以上)2019.04 NCT03930732 Phase3 慢性自发性荨麻疹(12 岁及以上)2019.12 NCT04180488 Phase3 慢性鼻窦炎不伴鼻息肉(12 岁及以上)2020.12 NCT04678856 Phase3 过敏性真菌性鼻窦炎(6 岁及以上)2020.12 NCT04684524 Phase3 原因不明的慢性瘙痒症(18 岁及以上)2022.02 NCT05263206 CM310 康诺亚 Phase3 中重度特应性皮炎(18 岁及以上)2022.04 NCT05265923 Phase1/2 中重度特应性皮炎(12-18 岁)2022.10 NCT05579925 Phase3 慢性鼻窦炎伴鼻息肉 2022.08 NCT05436275 Phase2 哮喘 2022.01 NCT05186909 康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 12 of 52 Phase2 慢性瘙痒(尚未招募)2022.08 NCT05452343 CBP-201 康乃德 Phase2 中重度特应性皮炎(12 岁及以上)2021.08 NCT05017480 Phase2(已完成)中重度特应性皮炎(12 岁及以上)2020.07 NCT04444752 Phase2 慢性鼻窦炎伴鼻息肉(18 岁及以上)2021.06 NCT04783389 QX005N 荃信生物 Phase2 中重度特应性皮炎 2022.07 CTR20221723 Phase2 结节性痒疹 2022.12 CTR20223174 MG-K10 麦济生物 Phase1/2 哮喘 2022.07 NCT05382910 Phase2 中重度特应性皮炎(18 岁及以上)2022.08 NCT05466877 SHR-1819 恒瑞 Phase2 中重度特应性皮炎(18 岁及以上)2022.10 NCT05549947 数据来源：clinicaltrials.gov，药物临床试验登记与信息公式平台，国泰君安证券研究。数据截止日为 2022 年 12 月 30 日。注：全球和中国的划分标准为官网登记的 site 所在地区。2.3.特应性皮炎：成人适应症正在特应性皮炎：成人适应症正在 III 期，计划期，计划 2023 年申报年申报NDA 2.3.1.中重度中重度 AD 需叠加靶向治疗，全球已有需叠加靶向治疗，全球已有 6 款获批款获批 特应性皮炎(Atopic dermatitis,AD)是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，最基本的特征是皮肤干燥、慢性湿疹样皮损。AD 患者往往有剧烈瘙痒，严重影响生活质量。特应性皮炎的患病率持续增加。特应性皮炎的患病率持续增加。过去 30 年全球范围内 AD 患病率增高2-3 倍，全球儿童患病率为 15-20%，全球成人患病率达 10%，我国 AD患病率的增加晚于发达国家，但近 10 年来增长迅速。据弗若斯特沙利文数据，全球特应性皮炎患者的发病率于 2019 年已达到 649.0 百万例，其中儿童及青少年超过 50%，中重度病症约 25%-30%；我国的特应性皮炎患者总数于 2019 年已达到 65.7 百万例，其中儿童及青少年已近 50%，中重度病症约 28%。预计未来患病率仍会进一步攀升。AD需综合治疗和长期治疗，治疗目的是控制病情、减少复发。需综合治疗和长期治疗，治疗目的是控制病情、减少复发。AD是慢性、复发性疾病，需要长期治疗，通过对疾病全程管理方可获得最佳疗效。医生需对患者进行综合评估(病史、病程、皮损免及和严重程度)后确定治疗方案，治疗目的是在短期内控制疾病，并通过维持治疗，尽可能长期控制症状，减少复发。图图 11：全球特应性皮炎患病人数不断增加：全球特应性皮炎患病人数不断增加 图图 12：中国特应性皮炎患病人数不断增加：中国特应性皮炎患病人数不断增加 数据来源：招股说明书。数据来源：招股说明书。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 13 of 52 图图 13：特应性皮炎的诊治需要综合评估和综合治疗：特应性皮炎的诊治需要综合评估和综合治疗 数据来源：中国特应性皮炎诊疗指南(2020 版)，国泰君安证券研究。注：具体各类疗法如何搭配，及具体某一类疗法中选择何种药物，需依据病情严重程度由医生决定。AD 的确切发病机制尚未完全明确，主要与遗传和环境两个因素有关。其中，遗传因素易导致患者的皮肤屏障功能异常、免疫异常等；环节因素包括生活方式、皮肤菌群紊乱等诱发因素。随科学发展，目前认为 AD发病的核心是免疫功能异常，Th2 型炎症是型炎症是 AD 的疾病特征，的疾病特征，IL-4和和 IL-13 是介导是介导 AD发病的重要细胞因子，发病的重要细胞因子，其中 IL-13是引发瘙痒的关键细胞因子；此外，AD 慢性期还存在 Th1、Th17 和 Th22 的缓和炎症浸润，这可能是 AD 临床表现异质性的免疫学基础之一。特应性皮炎的治疗，需在接受基础治疗的前提下，进行阶梯治疗。特应性皮炎的治疗，需在接受基础治疗的前提下，进行阶梯治疗。患者在确诊特应性皮炎后，还需对其严重度进行评价，按照疾病严重程度给与个体化的阶梯治疗。常用评分标准包括 AD 评分（SCORAD）、湿疹面积和严重程度指数评分（EASI）、研究者整体评分（IGA）等，这些评分指标也是 AD 药物临床终点时衡量疗效的工具。实际临床中，医生会采用降阶梯治疗方案：首诊综合评估后，力争用高强度治疗在短期控制病情，再在后续治疗中逐步降阶梯。图图 14：特应性皮炎（成人）需采用阶梯治疗：特应性皮炎（成人）需采用阶梯治疗 数据来源：2018 EADV，国泰君安证券研究。在 AD 的治疗方法中，传统治疗方法存在两个问题：无精准靶点无精准靶点：抗炎作用广泛，易产生不良反应；在中重度在中重度 AD 中存在治疗存在一定局中存在治疗存在一定局 康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 14 of 52 限性限性：研究指出，长期大面积使用 TCS 可能导致皮肤及系统的不良反应，TCI 可能存在局部烧灼和刺激感；免疫抑制剂可能造成白细胞减少、肝肾功能异常；系统用糖皮质激素可能导致电解质紊乱，长期用药疗效有限，同时停药后可能出现复发或反跳。靶向药物是中重度靶向药物是中重度 AD 治疗的新趋势，全球已有治疗的新趋势，全球已有 6 款获批。款获批。随着对 AD发病机制的研究（Th2 炎症通路及 IL-4、IL-13 的关键作用），目前的新药主要集中在单抗或小分子抑制剂，以实现精准治疗，包括JAK抑制剂、PDE4 抑制剂、IL-4 单抗及 IL-13 单抗，截止 2022 年 12 月 30 日，全球已有 6 款针对 AD 的靶向药物上市，其中有 4 款在中国获批（阿布昔替尼、乌帕替尼、克立硼罗、度普利尤单抗）。表表 5：全球已有全球已有 6 款款特应性皮炎靶向药物上市特应性皮炎靶向药物上市 靶点靶点 药物药物 公司公司 AD 获批时间获批时间 21A全球全球 FDA已获批适应症已获批适应症 JAK1/2 Baricitinib 巴瑞替尼 礼来 2020.10-EU获批 FDA 申报中*CN未批$11.2 亿 2018.05 首次获批，现适应症为 TNF 靶向药响应不佳的风湿性关节炎、成人重度斑秃 JAK1 Abrocitinib 阿布昔替尼 辉瑞 2022.01-FDA 获批 2022.04-CN获批 NA 2022.01 首次获批，现适应症为系统治疗(含生物制剂)无法控制的中重度中重度 AD成人成人 JAK1 Upadacitinib 乌帕替尼 艾伯维 2022.01-FDA 获批 2022.08-CN获批$16.5 亿 2019.08 首次获批，现适应症为中重度类风关、银屑病性关节炎、中重度中重度AD(12岁以上岁以上)、溃疡性结肠炎、强直、中轴型脊柱关节炎 PDE4 Crisaborole 克立硼罗 ANACOR 2016.12-FDA 获批 2020.07-CN获批 NA 2016.12 首次获批，现适应症为轻中轻中度度 AD(3 个月以上个月以上)IL-4R Dupilumab 度普利尤单抗 再生元/赛诺菲 2017.03-FDA 获批 2020.06-CN获批$59.7 亿 2017.03 获批，现适应症为中重度中重度AD(6个月以上个月以上)、6岁以上哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性食管炎(12岁及以上)、结节性痒疹 IL-13 Tralokinumab 曲罗芦单抗 LEO 2021.12-FDA 获批 CN未获批 NA 2021.12 获批，现适应症为中重度中重度AD成人成人 数据来源：公司公告，clinicaltrials.gov，国泰君安证券研究。注：1.*:Baricitinib 于 2020.10 在欧盟获批中重度 AD（为全球首个获批 AD 适应症的 JAK 抑制剂），22Q1 礼来公布对于中重度 AD 在 FDA 的 sNDA 收到 CRL，适应症人群未与 FDA 达成一致。图图 15：不同靶向药对特应性皮炎作用机制示意图：不同靶向药对特应性皮炎作用机制示意图 数据来源：JAK inhibitors in the treatment of atopic dermatitis2021 年 10 月。表表 6：特应性皮炎在研靶向药物一览特应性皮炎在研靶向药物一览 靶点靶点 药物药物 公司公司 AD 研发阶段研发阶段 开始时间开始时间 试验编号试验编号 小分子小分子 康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 15 of 52 JAK1/STAT3 SHR0302 瑞石 3 期(2022.11 达终点)2021.04 NCT04875169 JAK1/2/3 Jaktinib 泽璟生物 3 期 2022.07 NCT05526222 PDE4 Apremilast AMGEN 2 期 2020.08 NCT04306965 PDE4 Hemay808 合美集团 2 期 2020.08 NCT04352595 PDE4 HPP737 恒翼 2 期 2021.03 CTR20210514 JAK1 PG-011(凝胶)北京普祺 2 期 2021.04 CTR20210610 大分子大分子 IL-13 Lebrikizumab 礼来 US/EU 上市申请 22Q3 递交-IL-13 Nemolizumab Galderma 3 期 2019.06 NCT03989349 IL-4R CM310 康诺亚 3 期 2022.04 NCT05265923 IL-4R CBP-201 康乃德 3 期 2022.12 NCT05614817 OX40 KHK4083 Kyowa Kirin 3 期 2022.12 NCT05651711 IL-33 Etokimab AnaptysBio 2 期 2018.05 NCT03533751 IL-17 Secukinumab 诺华 2 期(2020.04 完成)2018.09 NCT03568136 IL-23 Risankizumab 艾伯维 2 期(2020.10 完成)2018.12 NCT03706040 IL-4R AK120 康方生物 2 期 2021.09 NCT05048056 IL-4R QX005N 荃信生物 2 期 2022.07 CTR20221723 IL-4R SHR-1819 恒瑞 2 期 2022.10 NCT05549947 数据来源：公司公告，clinicaltrials.gov，国泰君安证券研究。数据截止日：2022 年 12 月 30 日。注：由于没有临床进展，临床开始日早于 2018.1.1 的项目未列入，主要有 1）再生元的 REGN3500(IL-33)在 2018.11 开展两项中重度 AD 成人 Phase2，后因缺少有效性中止；2）辉瑞的托法替布(JAK2)在 2013.11 开展 AD 的 Phase2 后，至今未在主导 AD适应症开发；3）chnos Sciences 的 GBR830 仅有 2016-2017 年开展一项 AD Phase2 的登记记录 2.3.2.IL-4R 独占鳌头，疗效好于独占鳌头，疗效好于 IL-13 且安全性好于且安全性好于 JAK IL-4R 单抗在已获批特应性皮炎的靶向药中的差异化集中在单抗在已获批特应性皮炎的靶向药中的差异化集中在：1）克立硼罗主要针对患者为轻中度，为外用药物，作用于表皮、真皮层，可快速、持续改善瘙痒，与 IL-4R 单抗适应症重点针对人群不同；2）IL-4R 单抗覆盖人群较单抗覆盖人群较 JAKi 更少龄化更少龄化：JAKi 在 AD 获批最小年龄为 12 岁（阿布昔替尼获批成人，乌帕替尼获批 12 岁以上人群），而已获批靶向药中，仅 IL-4R 单抗获批了 6 个月以上人群。而就 AD 疾病的年龄特征来看，患病率在儿童时期高发，随年龄增长患病率逐步下降。全球儿童患病率为 15-20%，全球成人患病率达 10%。更有 2012 年美国的 NHIS 流调显示，AD 的患病率在儿童早期达到峰值(14%)，在整个儿童时期较高(13%-14%)，在青春期有所下降(8%)，而在整个成年期保持稳定(6%-8%)，约 25%的成年期的 AD 为儿童期 AD 的延伸或复发。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 16 of 52 图图 16：儿童及青少年是特应性皮炎的高患病率群体：儿童及青少年是特应性皮炎的高患病率群体 数据来源：Public Health Burden and Epidemiology of Atopic Dermatitis2017 年。注：图为美国不同年龄段 AD 患病率的流行病学数据，来自 2012 年 National Health Interview Survey(NHIS)统计结果。3）JAK 抑制剂存在黑框警告的安全风险抑制剂存在黑框警告的安全风险：JAK 家族包括 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2，JAK-STA T 通路参与多种细胞因子的信号传导，驱动 AD 中的皮肤炎症发生。已在 AD 获批的JAK 小分子，均为对 JAK 特定亚型有更强选择性的第二代 JAK抑制剂，AD 发病机制中很多关键细胞因子通过 JAK1 发挥作用，因此高效抑制JAK1、减少对 JAK2/3 的抑制，可降低副作用。尽管如此，两款 JAK1 抑制剂阿布昔替尼和乌怕替尼仍被 FDA 在 label 中给予了黑框警告，主要涉及严重感染、死亡、恶性肿瘤、主要心血管风险、血栓形成的风险。相较而言，度普利尤单抗持续使用安全性与安慰剂相当(CHRONOS 研究)，无需监测。4）IL-4R 单抗抑制作用更专一、更安全单抗抑制作用更专一、更安全：IL-4R 单抗对于 2 型炎症细胞因子（主要为 IL-4、IL-13、IL-31）的靶向更专一，仅抑制 IL-4 和 IL-13 的下游信号传导，而 JAK 通路（即便是高特异性抑制 JAK1）会抑制其他细胞因子的信号传导，这可能会导致额外的副作用;图图 17：Dupixent 对目标细胞因子的靶向更加对目标细胞因子的靶向更加专专一一 数据来源：赛诺菲推介材料。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 17 of 52 5）JAKi 的优势集中在口服、的优势集中在口服、EASI-75 更高，大分子中更高，大分子中 IL-4R 单抗疗单抗疗效好于效好于 IL-13 单抗：单抗：口服优势：不是所有的患者都适合注射给药；疗效对比：在单抗类药物间比较，度普利尤单抗(IL-4/13)展现出比曲罗芦单抗(IL-13)更高的 EASI-75 应答率(SOLO1 51%vs ECZTRA2 33%)；而乌帕替尼在 Measure up1 研究中展现出 EASI-75 应答率70%，则高于度普利尤单抗在SOLO1研究中的EASI-75应答率51%。（注：非头对头试验比较）。图图 18：中重度：中重度 AD 已获批靶向药的疗效数据对比已获批靶向药的疗效数据对比 数据来源：2 型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识2022 年 11 月。2.3.3.CM310 在在 II 期展现不逊于达必妥的潜力，期展现不逊于达必妥的潜力，III 期进行中期进行中 CM310 已在中重度 AD 开展多项临床试验，预计将从成人适应症逐步拓展到更低年龄人群。成人适应症此前已公布 IIb 期积极结果，目前注册性 III 期已开展，预计 2023Q1 将完成主要终点、2023Q2 在中国申报BLA；青少年适应症人群尚在 PK 阶段，预计在 2023 年完成后会与 CDE 沟通下一步研究计划。图图 19：CM310 在中重度在中重度 AD 开展多项临床开展多项临床 康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 18 of 52 数据来源：临床试验登记网站，国泰君安证券研究。CM310 在中重度特应性皮炎适应症在中重度特应性皮炎适应症 IIb 期临床中展现积极疗效。期临床中展现积极疗效。CM310AD002 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 IIb 期研究，旨在评估不同剂量 CM310 治疗中重度 AD 的疗效及安全性。受试者以1:1:1 的比例随机分配，分别接受 CM310 高剂量（600-300mg，Q2W）、低剂量（300-150mg，Q2W）和安慰剂治疗 8 次，主要终点为治疗 16 周时达到 EASI-75 的受试者百分比。试验结果显示，治疗 16 周时，高剂量组、低剂量组 EASI-75 患者百分比分别 73.1%和 70.6%，均高于安慰剂组的 18.2%，P 值均0.0001；在次要终点 IGA 0/1 受试者百分比及 IGA评分较基线下降2 分的受试者百分比方面，高低剂量组在治疗 16 周时皆优于安慰剂组，且有显著性差异。安全性方面，高剂量组、低剂量组和安慰剂组的治疗期间 TEAE 发生率分别为 20.0%、12.5%和 12.5%，均为 1 或 2 级，安全性良好。图图 20：CM310 针对成人中重度针对成人中重度 AD 的的 II期，在主要终点和次要终点均优于安慰剂期，在主要终点和次要终点均优于安慰剂 数据来源：公司公告，国泰君安证券研究。CM310在在 IIb临床中，展现比度普利尤单抗更好疗效的潜力。临床中，展现比度普利尤单抗更好疗效的潜力。度普利尤单抗支持中重度 AD 成人适应症主要为三项 Phase3 临床，分别为 SOLO 1、SOLO 2 和 CHRONOS，其中 SOLO 1、SOLO 2 皆为 Dupixent 单药对照安慰剂，治疗周期为 16 周，而 CHRONOS 采用 Dupixent TCS 对照安慰剂 TCS，治疗周期为 52 周，三项试验主要终点皆为 IGA 评分 0 或1 且较基线下降2 分的受试者百分比（第 16 周）。通过分析与 CM310 Phase IIb 采用相同单药设计的 SOLO 1&2，可发现，Dupixent 600-300mg Q2W 的 EASI-75 达标率(SOLO1 38%,SOLO2 36%)低于 CM310 600-300mg Q2W 的 EASI-75 达标率(73.1%)。虽然三个试验互相独立，但这是良好的信号，表明 CM310 在治疗中重度特应性皮炎方面有不逊于度普利尤单抗的效果和潜力。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 19 of 52 图图 21：Dupixent 治疗成人中重度治疗成人中重度 AD 的的 III期临床结果期临床结果 数据来源：Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic DermatitisNEJM，国泰君安证券研究。成人中重度成人中重度 AD适应症的适应症的 III期正在进行，预计期正在进行，预计 2023Q2申报申报 BLA，2024年开启商业化年开启商业化。公司于 2022Q1 启动了一项评价 CM310 在成人中重度特应性皮炎受试者中有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床。该试验计划入组 500 名受试者，试验分为双盲治疗期(16 周)与维持治疗期(36 周)，主要终点为治疗 16 周时达到 EASI-75 的受试者百分比，及 IGA 评分达到 0 或 1 且较基线下降2 分的受试者百分比。该试验计划于 2022 年完成入组，2023Q2 向国家药监局提交 NDA。图图 22：CM310 成人中重度成人中重度 AD 的临床设计方案的临床设计方案 数据来源：公司推介材料。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 20 of 52 2.4.CRSwNP：已开展注册：已开展注册 III期，计划期，计划2023年递交中国年递交中国NDA 2.4.1.传统抗炎疗效有限，靶向药中度普利尤效果好于奥马珠传统抗炎疗效有限，靶向药中度普利尤效果好于奥马珠 慢性鼻窦炎伴鼻息肉占慢性鼻窦炎的慢性鼻窦炎伴鼻息肉占慢性鼻窦炎的15-20%，主要因慢性鼻窦炎长期，主要因慢性鼻窦炎长期炎症刺激而产生。炎症刺激而产生。慢性鼻窦炎是鼻窦粘膜的慢性炎症，在临床上分为两种类型：慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）与慢性鼻窦炎不伴鼻息肉（CRSsNP），其中 CRSwNP 一般占所有慢性鼻窦炎患者的 15-25%。鼻息肉是由于过敏、反复感染等刺激和炎症引起，表现为鼻和鼻旁窦内膜出现肉样肿胀，是柔软无痛的良性增生。鼻息肉常见于 40 岁以上的成年人，男性发病多于女性。CRSwNP的息肉较大时严重影响正常生活。的息肉较大时严重影响正常生活。当鼻息肉较小时，可能不会引起症状，病情多在头颅 MRI 或 CT 检查时发现；鼻息肉较大时，会阻塞鼻腔，表现的症状主要包括流鼻涕、鼻塞、面部压力或疼痛，嗅觉或味觉减弱、呼吸困难等。CRSwNP 的持续症状会导致患者生活活动降低、睡眠不足、无法享受食物等，严重影响正常生活。图图 23：鼻息肉表现为鼻和鼻窦内膜出现肉样肿胀：鼻息肉表现为鼻和鼻窦内膜出现肉样肿胀 数据来源：aaaai.org，国泰君安证券研究。中国中国 2019 年年 CRSwNP患者近两千万人，慢性鼻窦炎药物市场有望从患者近两千万人，慢性鼻窦炎药物市场有望从2019 年的年的 3.9 亿美金增至亿美金增至 2030 年的年的 15.2 亿美金。亿美金。据弗若斯特沙利文统计，在全球，慢性鼻窦炎患病人数在 2019 年达到 10 亿例，其中 CRSwNP约 2.6 亿例，预计 CRSwNP 将会以 1.61.8%的 CAGR 在 2030 年达到 3.1亿例。在中国，慢性鼻窦炎患病人数在 2019 年达 1.2 亿例，其中 CRSwNP约 1940 万例，预计在 2030 年达到 2250 万例。受益于庞大的患者群体，预计我国慢性鼻窦炎的药物市场，将从 2019 年的 3.9 亿美金，增长至2030 年的 15.2 亿美金。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 21 of 52 慢性鼻窦炎传统药物为局部或全身抗炎药，疗效有限，易复发。慢性鼻窦炎传统药物为局部或全身抗炎药，疗效有限，易复发。慢性鼻窦炎难以治愈，需长期治疗控制症状。CRSwNP 的治疗方案包括药物治疗和手术治疗，一般首先采用药物治疗缩小或消除鼻息肉，如药物治疗无效，则采用手术摘除息肉，术后可采用药物治疗作为术后管理策略。传统的药物治疗方法包括糖皮质激素、抗生素、粘液促排剂、血管收缩剂，其中糖皮质激素有显著的抗炎、抗水肿和免疫抑制作用，是 CRSwNP治疗中最重要的药物，但长期使用易产生副作用，同时，即使经过充分而规范的药物和手术治疗，仍然有高达 90%以上嗜酸性粒细胞型慢性鼻窦炎伴有鼻息肉患者会复发，缺乏有效药物疗法。图图 26：药物和手术是慢性鼻窦炎伴鼻息肉的主要治疗手段：药物和手术是慢性鼻窦炎伴鼻息肉的主要治疗手段 数据来源：中国慢性鼻窦炎诊断和治疗指南(2018)，招股说明书，国泰君安证券研究。随着慢性鼻窦炎的免疫病理学特点被逐步认知，针对诱发 CRSwNP 发病的 II 型免疫反应中相关靶点的生物制剂开始成为突破新方向生物制剂开始成为突破新方向。CRSwNP 具有高度异质性，需从基础病理生理学出发，根据炎性反应区分不同的内在分型。其内在型具有明显的人种和地区差异，是影响预后的关键因素。白种人主要表现为 Th2 介导的嗜酸性粒细胞炎症；中国人图图 24：中国：中国 CRSwNP 患病人数逐年增加患病人数逐年增加 图图 25：中国：中国 CRSwNP 药物市场预计药物市场预计 2030 达达 15 亿美金亿美金 数据来源：招股说明书。数据来源：招股说明书。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 22 of 52 表现为Treg细胞抑制剂Th1/Th2/Th17混合型的免疫反应，其中约有50%表现嗜酸粒细胞炎症。总体而言，国内外均有较大比例的国内外均有较大比例的 CRSwNP 人人群，是以嗜酸性粒细胞性炎症和群，是以嗜酸性粒细胞性炎症和 2型炎症为特征型炎症为特征，这类患者局部组织有高水平的 IgE 及 IL-5、IL-4 和 IL-13，以进一步驱动 2 型炎症的发生。图图 27：CRSwNP 的免疫学发病机制的免疫学发病机制 数据来源：中国慢性鼻窦炎诊断和治疗指南(2018)。注：IL-5 是一种有效的前嗜酸性细胞因子，能够控制嗜酸性粒细胞的活化与聚集。IL-4 与 IL-13 通过多种机制促进 II 型炎症疾病中的嗜酸性和过敏性炎症过程，包括 IgE 合成、细胞趋化、黏液分泌、组织重塑等。IgE 是特应性反应的基础，在过敏性炎症性疾病中起着核心作用。过敏原诱导的受体结合的 IgE 在肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的交联，导致多种炎症介质的释放。多个治疗多个治疗 CRSwNP的生物靶向制剂在研的生物靶向制剂在研。基于对 CRSwNP的免疫学发病机制的认知，全球有多款生物制剂在研，靶点为诱发 CRSwNP 的 II 型炎症关键因子。表表 7：CRSwNP 在在研靶向药物一览研靶向药物一览 靶点靶点 药物药物 公司公司 CRSwNP 研研发阶段发阶段 开始时间开始时间 试验编号试验编号 小分子小分子 DP2 Fevipiprant 诺华 3 期（已完成）2018.09 NCT03681093 CGRP BHV-3000 Biohaven 2/3 期 2022.02 NCT05248997 CRTH2 ACT-774312 Idorsia 2 期（已完成）2018.10 NCT03688555 DP2 GB001 Gossamer Bio Inc.2 期 2019.05 NCT03956862 大分子大分子 IL-5R Benralizumab 阿斯利康 3 期 2019.11 NCT04157335 IL-4R Mepolizumab 葛兰素史克 3 期 2020.01 NCT04607005 IL-5 Depemokimab 葛兰素史克 3 期 2022.04 NCT05274750 IL-4R CM310 康诺亚 3 期 2022.08 NCT05436275 DNABII TRL1068 Trellis 2 期（已完成）2018.10 NCT03688555 IL-33 Etokimab AnaptysBio 2 期（已完成）2018.11 NCT03614923 TSLP Tezepelumab 安进/阿斯利康 2 期 2021.04 NCT04851964 TSLP CM326 康诺亚 2 期 2022.08 NCT05324137 IL-4R QX005N 荃信生物 2 期 2023.01 CTR20223317 IL-4R GR1802 智翔医药 2 期 2023.01 CTR20223248 数据来源：公司公告，clinicaltrials.gov，国泰君安证券研究。数据截止日：2022 年 12 月 30 日。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 23 of 52 全球仅两款生物制剂获批治疗全球仅两款生物制剂获批治疗 CRSwNP，我国该适应症的疗法未有获，我国该适应症的疗法未有获批。批。目前全球已有两款生物制剂获批 CRSwNP 适应症，分别为罗氏/诺华的奥马珠单抗和赛诺菲/再生元的度普利尤单抗。在该适应症中，奥马珠单抗通过靶向 IgE 炎症通路，获批治疗鼻腔糖皮质激素无法充分控制病情的鼻息肉成人患者，用于 add-on 维持疗法；度普利尤单抗通过靶向IL-4R，获批治疗病情控制不佳的慢性鼻窦炎伴鼻息肉成人患者，作为add-on 维持疗法。目前，这两块药物在中国均已获批，但未获批用于治疗鼻息肉。表表 8：全球仅有两款药物获批治疗：全球仅有两款药物获批治疗 CRSwNP 药品通用名药品通用名 给药给药 靶点靶点 公司公司 CRSwNPCRSwNP 批准日期批准日期 药物首批日期药物首批日期 中国中国 已获批适应症已获批适应症 美国美国 中国中国 美国美国 中国中国 奥马珠单抗 皮下 IgE 罗氏/诺华 2020.11.30-2003.6.20 2017.8.28 IgE 介导的哮喘(12 岁及以上)度普利尤单抗 皮下 IL-4R 赛诺菲/再生元 2019.6.20-2017.3.28 2020.6.22 中重度 AD(6 岁及以上)数据来源：FDA，CDE，国泰君安证券研究。注：在 FDA 获批的鼻息肉具体适应症如下所示，奥马珠单抗：鼻腔糖皮质激素控制不佳的鼻息肉成人患者，作为 add-on 维持治疗；度普利尤单抗：成人 CRSwNP 的 add-on 维持治疗。度普利尤单抗治疗度普利尤单抗治疗 CRSwNP的效果优于奥马珠单抗。的效果优于奥马珠单抗。2021 年2月发表在J Allergy Clin Immunol Pract的文章，针对鼻息肉适应症支持试验做了 meta-analysis，即度普利尤单抗的 SINUS-24 研究和 SINUS-52 研究、奥马珠单抗的 POLYP 1 研究和 POLYP2 研究。分析表明，四项试验的基线和结果测评方法表明非同一试验的间接头对头比较是可行的，结果显示，在第 24 周的 NPS 评分变化、NC 评分变化中，度普利尤单抗均显著优于奥马珠单抗。图图 28：meta-analysis 显示度普利尤单抗治疗显示度普利尤单抗治疗 CRSwNP 的效果优于奥马珠单抗的效果优于奥马珠单抗 数据来源：Indirect Treatment Comparison of Biologics in Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps，国泰君安证券研究。注：治疗 CRSwNP 时，常采用 NPC 和 NC 双终点，NPC 全称 nasal polyps score，为鼻息肉评分，用于评估鼻息肉的大小；NC 全称 nasal congestion/obstruction score，为鼻塞评分，用于评估症状。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 24 of 52 2.4.2.CM310 已开展注册已开展注册 III 期，计划期，计划 2023 年递交中国年递交中国 NDA CM310 在 CRSwNP 患者中开展多项临床试验，已有 II 期研究在 2022.03读出主要终点展现积极结果，并于 2022 年年中展开治疗 CRSwNP 的 III期研究，计划 2023 年向国家药监局提交 NDA。图图 29：CM310 在在 CRSwNP 开展多项临床开展多项临床 数据来源：clinicaltrials.gov，临床试验登记网站，国泰君安证券研究。II 期研究展现积极结果。期研究展现积极结果。公司于 2022 年一季度末完成了 CRSwNP 的二期试验，并与 2022.03 披露了主要终点结果。试验纳入 56 名受试者，主要终点为观察治疗 16 周时 NPS 较基线变化及 NCS 较基线变化。结果显示，CM310 组治疗 16 周 NPS 和 NCS 较基线分别降低 2.32 和 1.23，皆显著优于安慰剂组(分别降低 0.19 和 0.30），具有显著的统计学差异。安全性上，CM310 组治疗期 TEAE 发生率与安慰剂组相当，无 3 级以上TEAE 发生，且均为短暂出现，未经医疗干预便自行恢复。该 II 期试验证明，CM310 作为 CRSwNP 的生物制剂疗法具备较好的有效性和安全性。图图 30：CM310 治疗治疗 CRSwNP 的的 II期展现优秀的有效性期展现优秀的有效性 数据来源：公司公告，国泰君安证券研究。CRSwNP 的的 III 期已开展，预计期已开展，预计 2023 年申报年申报 BLA。基于上述 II 期的积极结果，公司已于 2022 年年中启动 CRSwNP 适应症的 III 期研究，该研究为随机、双盲、安慰剂平行对照，计划入组 180 例，主要终点为治疗24 周的双侧鼻内镜评分(NPS)较基线变化及鼻塞评分 NCS 较基线变化，并计划于 2023 年向国家药监局提交 NDA。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 25 of 52 图图 31：CM310 针对针对 CRSwNP 的的 III期临床设计方案期临床设计方案 数据来源：公司推介材料。2.5.哮喘：授权石药本土开发及商业化权利，强强联合哮喘：授权石药本土开发及商业化权利，强强联合 2.5.1.中重度哮喘难以用中重度哮喘难以用 ICS-LABA 控制，需叠加生物制剂控制，需叠加生物制剂 哮喘是常见的气道慢性炎症，主要特征是反复发作、可逆性气流阻塞和支气管痉挛。发病时由于气道周围发生炎症和支气管肌肉收紧，引起气道变窄，导致患者呼吸困难，临床症状包括呼吸急促、胸闷和/或咳嗽等症状，诱发因素包括病毒感染、灰尘、烟雾、动物皮毛等。哮喘无法完全治愈，严重时可能危及生命。哮喘是最主要的呼吸系统慢性疾病，发病人数庞大。哮喘是最主要的呼吸系统慢性疾病，发病人数庞大。在慢性呼吸系统疾病中，以哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）最为常见，其中以哮喘的累计患病人数最高。据 WHO 官网披露，2016 年全球哮喘患者共计 3.39亿人，发病率自 2006 年以来增长了 3.6%，2016 年全球约 42 万人死于哮喘。图图 32：哮喘是慢性呼吸系统疾病最主要的疾病：哮喘是慢性呼吸系统疾病最主要的疾病 数据来源：WHO Fact Sheets，The LancetGlobal Burden of Disease，国泰君安证券研究。注：每项疾病的流行病学数据皆为 康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 26 of 52 官网公布的最新年份，基本为 2019-2022 年数据。2020年我国哮喘发病人数年我国哮喘发病人数 6470万人万人(F&S数据数据)，未来哮喘在中国的患，未来哮喘在中国的患病人群会进一步提升。病人群会进一步提升。哮喘最高发于儿童，为儿童时期常见的慢性疾病，全球约 14%的儿童患有哮喘，然而，随年龄增长，人体呼吸系统形态学和功能方面都发生变化，加之长期吸入有害气体、粉尘、病毒和细菌，老年人各种呼吸系统疾病的发生率增高。据柳叶刀的数据，中国 20岁以上人口，随年龄增长，哮喘患病率有上升趋势。此外，我国哮喘认知率及诊断率明显低于美国（28.8%vs 85.7%）。未来，预计伴随我国哮喘诊断率提升我国人口老龄化加速老年哮喘患病率提高，我国哮喘患病人群会进一步提升。图图 33：哮喘患者群体将在我国不断增高哮喘患者群体将在我国不断增高 数据来源：柳叶刀，F&S，国泰君安证券研究。我国成人哮喘诊断率及控制率的数据来源于柳叶刀文章Prevalence,risk factors,and management of asthma in China:a national cross-sectional study，Centers for Disease Control and Prevention。中重度哮喘难以用高剂量中重度哮喘难以用高剂量 ICS-LABA长期控制，需叠加生物制剂。长期控制，需叠加生物制剂。哮喘难以治愈，治疗目标是控制病情、降低急性严重发病风险。哮喘的药物包括控制药物（急性发作期快速控制症状）和缓解药物（缓解期长效维持以减少发病和恶化）。基本的治疗方案是将不同剂量的吸入糖皮质激素（ICS）和其他药物（如支气管扩张剂和生物药）联用。哮喘患者通过诊断评估，采用个体化阶梯治疗，其中 ICS 为哮喘的基础治疗药物，患者若当前治疗方案不能控制哮喘，需升阶梯治疗，如叠加支气管扩张剂等药物，对于重度哮喘患者，一般采用高剂量 ICS LABA，并依据哮喘表型考虑叠加治疗，如抗 IgE、抗 IL-5/5R、抗 IL-4R 治疗，方能在长期较好减少哮喘急性发作率。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 27 of 52 图图 34：哮喘：哮喘患者需依据病情严重程度施行阶梯式治疗方案患者需依据病情严重程度施行阶梯式治疗方案 数据来源：招股说明书。注：LABA 为长效 2 受体激动剂，LTRA 为白三烯受体拮抗剂。目前全球获批的哮喘生物药皆针对嗜酸性目前全球获批的哮喘生物药皆针对嗜酸性/过敏性哮喘。过敏性哮喘。哮喘分高2型炎症表型(Th2 路径)、低 2 型炎症表型(Th1 或 Th17 路径)，高 2 型炎症表型约在重度哮喘中占 60%，与 II 型生物标志物水平相关（如嗜酸性粒细胞增多)，过敏性哮喘通常为 2 型炎症反应。目前全球已获批的 5 款治疗中重度哮喘的生物制剂，皆针对嗜酸性哮喘或过敏性哮喘。从从 2 型哮喘发生机制来看靶点选择：型哮喘发生机制来看靶点选择：当过敏原、病毒刺激物激活上皮细胞释放警报素（如 TSLP、IL-25 和 IL-33）时，树突状细胞（DC）诱导Th0 细胞分化为 Th2 细胞，产生 IL-4、IL-13、IL-5 和 IL-9，使骨髓嗜酸性粒细胞向肺部募集，导致哮喘气道炎症过程。目前已获批的生物药靶点包括 IgE、IL-5/IL-5R、IL-4R。图图 3535：哮喘的免疫学发病机制：哮喘的免疫学发病机制 数据来源：New biological treatments for asthma and skin allergies。注：EOS为嗜酸性粒细胞。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 28 of 52 表表 9：全球共全球共 5 5 款生物制剂获批中重度哮喘的治疗款生物制剂获批中重度哮喘的治疗 药品名称药品名称(给药方式给药方式)公司公司 靶点靶点 美国获批美国获批 中国获批中国获批 首次获批首次获批 已获批适应症已获批适应症 哮喘获批哮喘获批 奥马珠单抗 Xolair(皮下)罗氏/诺华 IgE 2003.06.20 中重度过敏性哮喘中重度过敏性哮喘(6 岁以上)、鼻息肉(成人)、慢性自发性荨麻疹(12岁以上)2003.06.20 2017-08-28 获批，适应症为中重度过敏性哮喘(12 岁及以上)，2019 年谈入医保，1406 元/150mg 美泊利单抗 Nucala(皮下)GSK IL-5 2015.11.04 重度嗜酸性哮喘重度嗜酸性哮喘(6 岁以上)、CRSwNP(成人)、嗜酸性肉芽肿性多血管炎(成人)、高嗜酸细胞综合征(12 岁以上)2015.11.04 2021-11-19 获批，适应症为嗜酸性肉芽肿性多血管炎(成人)瑞利珠单抗 Cinqair(静注)TEVA IL-5 2016.3.23 重度嗜酸性哮喘重度嗜酸性哮喘(成人)2016.3.23 未在中国获批 贝那利珠单抗 Fasenra(皮下)AZ IL-5R 2017.11.14 重度嗜酸性哮喘重度嗜酸性哮喘(12 岁以上)2017.11.14 未在中国获批 度普利尤单抗 Dupixent(皮下)赛诺菲/再生元 IL-4R 2017.3.28 中重度特应性皮炎(6 个月以上)、中重度哮喘嗜酸性或口服糖皮质激中重度哮喘嗜酸性或口服糖皮质激素依赖素依赖(6 岁以上)、CRSwNP(成人)、嗜酸性食管炎(12 岁以上)、结节性痒疹(成人)2018.10.19 2020-06-22 在中国获批，已获批适应症包括中重度特应性皮炎(6 岁以上)数据来源：FDA，CDE，国泰君安证券研究。数据截止日：2022 年 12 月 30 日。2.5.2.CM310 哮喘适应症与石药强哮喘适应症与石药强强联合，共同开发强联合，共同开发 2021 年 3 月，公司宣布与石药集团全资附属公司上海津曼特生物科技有限公司订立协议，授权石药 CM310 在中重度哮喘和 COPD 等呼吸系统疾病的独家开发及商业化许可。根据协议，石药将可在中国(不包括香港特别行政区、澳门特别行政区及台湾地区)进行 CM310 的开发与商业化，并成为上市许可持有人(MAH)，康诺亚将获得人民币 7000 万元首付款，及根据开发进度支付的 1 亿元里程碑付款，未来商业化阶段还可获得销售里程碑和销售提成。目前，石药集团已开展 CM310 在中重度哮喘的 II期临床。石药集团 2021 年呼吸系统领域产品收入合计 4.0 亿元，已有多年上市产品销售做渠道累积，此外在研呼吸列产品中还有 IgE 单抗，将于康诺亚的产品进行优势互补。表表 10：石药集团有丰富的呼吸管线，与康诺亚产品形成强强互补石药集团有丰富的呼吸管线，与康诺亚产品形成强强互补 产品名称产品名称 研发阶段（中国）研发阶段（中国）适应症适应症 盐酸氨溴索口服溶液 2006 年上市 适用于伴有粘性痰的急性和慢性支气管或肺疾病的祛痰治疗 盐酸氨溴索缓释片 2008 年上市 适用于痰液粘稠而不易咳出者 盐酸阿比多尔片 2010 年上市 治疗由 A、B 型流感病毒等引起的上呼吸道感染 孟鲁司特钠片/咀嚼片 2020.02 上市 哮喘、过敏性鼻炎 磷酸奥司他韦胶囊 2021.08 上市 流感 重组抗 IgE 单抗 Phase3 荨麻疹 CM310(IL-4R单抗)Phase2 中重度哮喘 CM326(TSLP 单抗)Phase1 哮喘、COPD 数据来源：公司公告，医药魔方，国泰君安证券研究。注：石药集团已上市呼吸产品图示为主要产品，未穷举。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 29 of 52 3.自免产品自免产品 CM326：中国领先的国产：中国领先的国产 TSLP抗体候抗体候选药选药 CM326 是针对胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)的高效、人源化单克隆抗体，通过与多种炎症级联反应的关键上游细胞因子 TSLP 结合，抑制包括高 II 型炎症表型和低 II 型炎症表型的促炎信号传导，控制多种炎症疾病的发生。全球已上市 TSLP 靶点药物仅为阿斯利康/安进的 Tezspire(Tezepelumab)，于 2021 年 12 月 17 率先在 FDA 获批，用于治疗重度哮喘的 add-on 维持疗法。CM326 在我国研发进度领先，多项临床积极开展。在我国研发进度领先，多项临床积极开展。CM326 为中国首个、全世界第三个获临床试验申请批准的国产 TSLP 靶向抗体，在我国开展临床的 TSLP 国产药物中，仅康诺亚和恒瑞进行至 Phase2。CM326 已围绕特应性皮炎、CRSwNP、哮喘等适应症开展临床，此外公司于 2021 年11 月独家授予石药集团呼吸疾病在中国大陆地区开发和商业化的权利。目前，CM326 进展最快的适应症为中重度特应性皮炎(成人)，Phase2 已于 2022 年 8 月开展，此外，CRSwNP 的 Phase1/2 也于 2022 年 8 月开展，哮喘适应症尚在 Phase1 健康人群爬坡。图图 3636：CM326CM326 的临床进展的临床进展 数据来源：clinicaltrials.gov，临床试验登记网站，国泰君安证券研究。注：数据截止日为 2022 年 12 月 30 日。3.1.TSLP为炎症反应最上游信号，覆盖疾病不局限于为炎症反应最上游信号，覆盖疾病不局限于2 2型炎型炎症症 TSLP是多种炎症级联反应的关键上游细胞因子，可引起嗜酸性（包括是多种炎症级联反应的关键上游细胞因子，可引起嗜酸性（包括过敏性）、嗜中性及其他形式的炎症。过敏性）、嗜中性及其他形式的炎症。胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)主要由上皮细胞和角质细胞产生，但也由树突细胞、肥大细胞和成纤维细胞产生，在受到过敏原、病毒、细菌、污染物和身体伤害等环境侵害时，TSLP 被释放，TSLP 的过度表达可导致病理性炎症，其作为炎症级联反应最上游的信号，通过与 TSLP 受体和 IL-7R 结合为三元复合物，诱导JAK 磷酸化、促动 STA T 通路，以启动下游促炎信号传导，引起嗜酸性（包括过敏性）、嗜中性及其他形式的炎症。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 30 of 52 TSLP 靶向药物的作用机制：靶向药物的作用机制：靶向 TSLP 的药物，可通过与 TSLP 结合，阻断 TSLP 与受体的结合，从而抑制下游促炎信号传导（含高 II 型炎症表型、低 II 型炎症表型），从到控制疾病发生，CM326 与目前唯一获批的 TSLP 单抗 tezepelumab 的作用机制皆是这样。鉴于 TSLP 对自身免疫系统多个促炎信号有影响，TSLP 靶向药物可有效控制包括哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉及慢性阻塞性肺疾病等多种免疫疾病。图图 3737：TSLPTSLP 复合物会启动复合物会启动下游促炎信号传导下游促炎信号传导 数据来源：Frontiers in Immunology，国泰君安证券研究。文献来自Thymic Stromal Lymphopoietin Isoforms,Inflammatory Disorders and Cancer。TSLP 靶点相较靶点相较 IL-4R靶点有两大优势（靶点有两大优势（CM326 与与 CM310 的差异）：的差异）：为炎症级联反应最上游的信号不局限于嗜酸型炎症反应。为炎症级联反应最上游的信号不局限于嗜酸型炎症反应。因此，TSLP 相比较下游信号通路 IL-4R、IL-5、IL-33，能在更广泛的疾病谱发挥疗效，是潜在的重磅靶点。TSLP 靶向药有望覆盖更广谱的疾病：靶向药有望覆盖更广谱的疾病：哮喘适应症的人群不局限于嗜酸型哮喘哮喘适应症的人群不局限于嗜酸型哮喘：已获批的治疗重度哮喘的生物药（如靶向 IL-5/IL-5R、IL-4R及 IgE 的抗体)，皆是针对嗜酸型哮喘，即其功效跟 II 型生物标志物水平相关（如嗜酸性粒细胞增多)，但是，约有 40%的重度哮喘的 II 型生物标志物水平低或无表达，并分类为低度 II 型或非 II 型过敏性疾病。对于这些生物标志物未升高的患者，仍存在重大未满足治疗需求，TSLP 靶向药有望填补空缺。其他适应症：其他适应症：TSLP 靶向药在慢性鼻窦炎、嗜酸性食管炎、特应性皮炎等多种过敏性疾病的疗效已有初步数据；此外，TSLP 在自免和癌症的治疗中亦有探索。TSLP单抗单抗 Tezepelumab对哮喘的治疗不局限于嗜酸型哮喘。对哮喘的治疗不局限于嗜酸型哮喘。目前TSLP的靶向药仅有阿斯利康/安进的 Tezepelumab 于 2021 年 12 月 17 在 FDA获批，用于治疗重度哮喘的 add-on 维持疗法。以哮喘为例，不同于其他生物药只针对嗜酸型哮喘发挥作用，TSLP 单抗在作用机制上还可阻断 康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 31 of 52 非嗜酸性炎症通路。图图 3838：TSLPTSLP 通过多种炎症机制诱发哮喘通过多种炎症机制诱发哮喘 数据来源：Respiratory Reasearch，国泰君安证券研究。文献来自Unmet need in severe,uncontrolled asthma:can anti-TSLP therapy with tezepelumab provide a valuable new treatment option?。3.2.Tezspire为为TSLP靶点靶点唯一获批药物，开发经验值得借鉴唯一获批药物，开发经验值得借鉴 Tezspire 作为新兴的作为新兴的 Blockbuster，成长之路值得借鉴：，成长之路值得借鉴：Tezspire 作为全球唯一获批的 TSLP 靶点药物，最早在特应性皮炎的两项 Phase2 相继失败，与此同时哮喘适应症却逐步获得成功，此后对其的适应症开发主要投入在哮喘，目前已在美国、欧洲、日本成功获批 12-80 岁人群的重度哮喘（不论炎症类型），此外，CRSwNP、COPD、嗜酸性食管炎皆在三期拓展适应症中：哮喘适应症大获成功：哮喘适应症大获成功：凭借 PA THWAY 研究(Phase2)和 NA VIGA TOR 研究(Phase3)的支持，于 2021 年 12 月成功获批治疗 12 岁及以上重度哮喘患者的 add-on维持治疗，成功将重度哮喘患者的年哮喘恶化率降低 56%(P0.001)，该研究的重要亮点，在于突破以往生物制剂局限于治疗嗜酸性哮喘，Tezspire 展现出对非嗜酸性哮喘依旧有效；适应症拓展正积极进行适应症拓展正积极进行：CRSwNP：用于治疗重度 CRSwNP 的 WAYPOINT 研究（Phase3）已于 2019Q3 首例患者入组，预计申报上市需等到 2023 年之后；嗜酸性食管炎嗜酸性食管炎(EoE)：2021年10月在FDA获得孤儿药资格认定，并于 2022 年 11 月开展 CROSSING 研究(Phase3)；COPD：治疗中重度 COPD 的 COURSE研究（Phase3）已于 2019Q3首例患者入组；特应性皮炎的开发已被放弃：特应性皮炎的开发已被放弃：2015 年，Tezspire 在中重度 AD 成人患者开展 Phase2a，然而 2018年发布的文章显示，虽然患者在第 12 周的主要终点展现出 EASI-50 康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 32 of 52 的提高，但 p=0.91，没有显著性差异，考虑到试验观察到在第 16 周时疗效进一步改善，公司计划未来应在更长时间周期内观测疗效；2019 年，治疗中重度 AD 成人的 Phase2b 开展，本次试验将治疗周期延展至 52 周，主要终点为第 16 周 EASI-75 的受试者比例及 IGA 0/1 评分的患者比例，然而，2020Q2 安进宣布该试验因有效性数据被中止，随着 2021Q2 阿斯利康也将特异性皮炎移除 Tezspire 开发计划，Tezspire 在 AD 的探索彻底结束。图图 3939：TezepelumabTezepelumab 的开发进度的开发进度 数据来源：AZ 推介材料，安进推介材料，国泰君安证券研究。数据截止时间：2022 年 12 月 30 日。3.3.CM326 在在研梯队靠前，临床前活性优于研梯队靠前，临床前活性优于 Tezspire 目前全球 TSLP 在研现状如下图梳理所示，就本土竞争格局而言，康诺亚是国产 TSLP 靶向药物中唯二进入 Phase2 阶段的产品之一，且开展适应症更多。表表 11：TSLP 靶点药物全球在研药物梳理靶点药物全球在研药物梳理 药物名称药物名称 公司公司 研发阶段研发阶段 适应症适应症 试验开始日试验开始日 试验编号试验编号 全球全球 Tezepelumab 阿斯利康/安进 已上市 重度哮喘（18-80 岁）2021.12 美国获批-Phase3 嗜酸性食管炎（12-80 岁）2022.11 NCT05583227 Phase3 重度 CRSwNP(成人)2021.04 NCT04851964 Phase2a 中重度 COPD(40-80 岁)2019.07 NCT04039113 Phase1 轻/中/重度哮喘（5-11 岁儿童）2021.02 NCT04673630 CSJ117 诺华 Phase 2 COPD(40-90 岁）2021.09 NCT04882124 Phase 1 轻度哮喘（18-60 岁）2017.12 NCT03138811 BSI-045B 博奥信 Phase 1 特应性皮炎（18-55 岁）2021.10 NCT05114889 SAR443765(IL-13/TSLP）赛诺菲 Phase 1 中重度哮喘（18-60 岁）2022.6.8 NCT05366764 中国中国 康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 33 of 52 Tezepelumab 阿斯利康/安进 Phase3 重度哮喘（18-80 岁）2019.06 NCT03927157 Phase3 重度 CRSwNP(成人)2021.04 NCT04851964 Phase3 嗜酸性食管炎（12-80 岁）2022.11 NCT05583227 SHR-1905 恒瑞 Phase 2 哮喘（18-75 岁）2022.10 NCT05593250 CM326 康诺亚 Phase 1/2 CRSwNP(成人)2022.08 NCT05324137 Phase 2 中重度特应性皮炎（18-75 岁）2022.12 NCT05671432 QX008N 荃信生物 Phase 1 哮喘（健康成人受试者）2022.07 CTR20221671 HBM9378 和铂/科伦博泰 Phase 1 哮喘（健康成人受试者）2022.08 CTR20221961 数据来源：clinicaltrials.gov，药物临床试验登记与信息公式平台，国泰君安证券研究。数据截止日为 2022 年 12 月 30 日。注：全球和中国的划分标准为官网登记的 site 所在地区。公司公司 CM326表现出比表现出比 Tezspire 更高的功效和更强的活性。更高的功效和更强的活性。尽管CM326与 TSLP 结合具有与 Tezspire 类似物相似的亲和性，但 CM326 抑制TSLP诱导的细胞增殖功效比 Tezspire 高出约 6 倍（公司根据公开数据内部得出），此外，CM326 在阻断 TSLP 诱导的 JAK/STA T 信号及 Th2 细胞因子释放方面，亦分别较 tezepelumab类似物有高出约 20倍及 5倍的功效。CM326 毒性研究安全性良好。毒性研究安全性良好。毒性研究显示，食蟹猴可良好耐受高达550mg/kg 的 CM326 及每周给药高达 300mg/kg 的 CM326。在重复给药毒性研究中，未在猴子中观察到任何异常。这些结果表明 CM326 的安全性良好。在组织交叉反应性研究中，在人类及猴组织中未观察到CM326 有明显脱靶结合作用，表明其结合特异性高。图图 4040：CM326CM326 在临床前展现出优于在临床前展现出优于 TezspireTezspire 的抑制功效的抑制功效 数据来源：公司 2022 年中报推介材料。CM326 为首个进入临床的国产为首个进入临床的国产 TSLP 单抗，各项临床积极开展。单抗，各项临床积极开展。截止2022 年 12 月，CM326 已获批中重度哮喘、中重度特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴有鼻息肉三项适应症临床试验，且与石药集团在中重度哮喘及COPD 等呼吸道疾病独家授权开发及商业化 CM326 的权利。具体适应症进度：中重度特应性皮炎中重度特应性皮炎：2022H1 启动一项多中心、随机、双盲、安慰剂 康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 34 of 52 对照的 Ib/IIa 期临床试验；CRSwNP：2022 年中启动一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ib/IIa 期临床试验；中重度哮喘及中重度哮喘及 COPD 等呼吸道疾病：等呼吸道疾病：2021年 11月与石药集团达成协议，授予石药 CM326 独家许可，在中国（不包括香港、澳门及台湾地区，以下简称“该地区”）进行该产品于中重度哮喘和 COPD 等呼吸系统疾病开发和商业化。目前哮喘适应症尚在 I 期健康人群爬坡。3.4.CM326 适应症开发：有望与适应症开发：有望与 CM310 形成联用优势形成联用优势 3.4.1.重度哮喘：重度哮喘：Tezspire 已获批，已获批，CM326 国内授权石药国内授权石药 TSLP靶点治疗重度哮喘的疗效已得到确证靶点治疗重度哮喘的疗效已得到确证，Tezspire 相对安慰剂可将相对安慰剂可将哮喘恶化率降低哮喘恶化率降低 56%。Tezspire 的重度哮喘适应症已在美国、欧洲、日本获批。FDA 对 Tezspire 的获批基于两项注册性临床，分别为 phase II PA THWAY 研究（n=550，重度哮喘，18-75 岁)和 phase III NA VIGA TOR研究(n=1061，重度哮喘，12-80 岁)，两项研究入组时均不要求血液中的嗜酸性粒细胞数量和 FeNO 含量，试验均采用安慰剂对照、52周治疗期，试验期间延用哮喘背景疗法，主要终点皆为第 52 周的年哮喘恶化率。试试验结果显示，验结果显示，Tezspire 在降低年哮喘恶化率有显著成效在降低年哮喘恶化率有显著成效：PA THWAY 研究中，Tezspire 在 70mg、210mg、280mg 三种剂量 Q2W均较安慰剂显著降低年哮喘恶化率，其中 210mg 剂量组(n=137)将哮喘恶化率显著降低 71%；NA VIGA TOR 研究中，Tezspire 采用固定剂量 210mg Q2W，最终将哮喘恶化率显著降低 56%。区别于其他获批哮喘的生物药，区别于其他获批哮喘的生物药，Tezspire 获批的重磅意义在于获批的重磅意义在于：Tezspire对于哮喘的治疗并不依赖与任何炎症的 Biomarker，也不依赖于基线时患者的血液嗜酸性粒细胞数量和过敏状态。表表 12：FDA已获批治疗重度哮喘的生物药梳理已获批治疗重度哮喘的生物药梳理 药品名称药品名称(给药方式给药方式)公司公司 靶点靶点 哮喘适应症获批情况美国哮喘适应症获批情况美国 中国获批中国获批 哮喘获批哮喘获批 病情病情 分型分型 年龄年龄 获批哮喘之获批哮喘之外适应症外适应症 奥马珠单抗(皮下)罗氏/诺华 IgE 2003.6.20 中重度 过敏性 6 有 2017-08-28 获批，适应症为中重度过敏性哮喘(12 岁及以上)，2019 年谈入医保，1406 元/150mg 美泊利单抗(皮下)GSK IL-5 2015.11.04 重度 嗜酸性 6 有 2021-11-19 获批，适应症为嗜酸性肉芽肿性多血管炎(成人)瑞利珠单抗(静注)TEVA IL-5 2016.3.23 重度 嗜酸性 18 无 未在中国获批 贝那利珠单抗(皮下)AZ IL-5R 2017.11.14 重度 嗜酸性 12 无 未在中国获批 度普利尤单抗(皮下)赛诺菲/再生元 IL-4R 2018.10.19 中重度 嗜酸性或OCS 依赖 6 有 2020-06-22 在中国获批，已获批适应症包括中重度 AD(6 岁以上)tezepelumab 安进/AZ TSLP 2021.12.17 重度 不分型 12 无 未在中国获批 数据来源：FDA，CDE，国泰君安证券研究。注：OCS为口服糖皮质激素。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 35 of 52 TSLP单抗开发哮喘适应症的优势与挑战：单抗开发哮喘适应症的优势与挑战：首先需明确，Tezspire在哮喘的开发目标，是挑战 Dupixent 的地位。对比 Tezspire 和 Dupixent 在哮喘适应症的注册性临床数据，可发现，Tezspire 的优势：人群不局限于嗜酸性哮喘且更能减少急性发作的优势：人群不局限于嗜酸性哮喘且更能减少急性发作 在全部入组重度哮喘的前提下，总人群的年化哮喘率降低幅度比入组中重度哮喘的 Dupixent 更高（Tezspire 56%vs Dupixent 46%）在嗜酸性粒细胞数300cells/l 的患者中，依旧有疗效和相对安慰剂组的显著性差异 Tezspire 的挑战：对日常口服皮质类固醇使用量的降低的挑战：对日常口服皮质类固醇使用量的降低 支持 Dupixent 获批中重度哮喘的另一项 Phase3 VENTURE 研究显示，通过 24 周的给药，在重度口服皮质类固醇(OCS)依赖性哮喘患者中，Dupixent 可在维持哮喘控制的前提下，显著减少患者每日 OCS 的用量(第 24 周评估)。相比之下，此前 Tezspire 的 Phase3 SOURCE 研究则以失败告终，该试验采用 46 周给药，主要终点为第 48 周时控制哮喘且每日 OCS 剂量较基线降低，20Q4 读出结果为未达主要终点，目前 Tezspire再度发起挑战，开启 Phase3 SUNRISE 研究，采用跟 Dupixent 更为接近的 24周给药、24周评估的试验设计，于 22Q3首例患者入组，预计2025.04完成。可见，在降低日常 OCS 使用上，Dupixent 和 Tezspire 暂未分出胜负。图图 41：Tezspire 与与 Dupixent 的哮喘疗效对比的哮喘疗效对比 数据来源：NEJM，国泰君安证券研究。注：600-300mg和 400-200mg皆为 Dupixent 在中重度哮喘的获批剂量。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 36 of 52 CM326在呼吸系统适应症开发与石药合作，助力临床及商业化推进。在呼吸系统适应症开发与石药合作，助力临床及商业化推进。2021 年 11 月，公司与石药集团达成协议，授予石药 CM326 独家许可，在中国（不包括香港、澳门及台湾地区，以下简称“该地区”）进行该产品于中重度哮喘和 COPD 等呼吸系统疾病开发和商业化。目前哮喘适应症尚在 I 期健康人群爬坡。我们认为，借助石药在呼吸系统已有的布局和经验，有望能加快推动 CM326 的临床进度。3.4.2.特应性皮炎：特应性皮炎：Tezspire 遭失败，遭失败，CM326 单药再挑战单药再挑战 Tezspire 在特应性皮炎经历两次在特应性皮炎经历两次 Phase2研究的失败后，已被终止开发研究的失败后，已被终止开发AD 适应症。适应症。2015 年，Tezspire 在中重度 AD 成人患者开展 Phase2a，然而 2018 年发布的文章显示，虽然患者在第12 周的主要终点展现出EASI-50 的提高，但 p=0.91，没有显著性差异，考虑到试验观察到在第 16 周时疗效进一步改善，公司计划未来应在更长时间周期内观测疗效；2019年，治疗中重度 AD 成人的 Phase2b 开展，本次试验将治疗周期延展至52 周，且研究了单一疗法和辅助治疗方案，主要终点为第 16 周 EASI-75 的受试者比例及 IGA 0/1 评分的患者比例，然而，2020Q2 安进宣布该试验因有效性数据被中止，随着 2021Q2 阿斯利康也将特异性皮炎移除Tezspire 开发计划，Tezspire 在 AD 的探索彻底结束。图图 4242：TezsprireTezsprire 在特应性皮炎的开发历程在特应性皮炎的开发历程 数据来源：安进及 AZ 推介材料，J Am Acad Dermato，clinicaltrials.gov，国泰君安证券研究。鉴于公司 CM326 在临床前在抑制 TSLP 诱导的细胞增殖、阻断 TSLP 诱导的 Th2 细胞因子释放方面，均表现出优于 Tezspire 的功效，且 TSLP可能与 II 型细胞因子拮抗剂（如 CM310）有协同或互补作用，我们依旧期待 CM326 未来在特应性皮炎上做出的突破。目前，公司已分别于2022H1 启动一项 Ib/IIa 期、2022 年 8 月注册一项 IIa 期，目前在探索CM326 单药成药，后续有望通过与 CM310 联合治疗发挥更佳疗效。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 37 of 52 表表 13：CM326 在特应性皮炎适应症开展情况在特应性皮炎适应症开展情况 适应症适应症 临床阶段临床阶段 样本量样本量 试验设计试验设计 主要终点主要终点 试验开始试验开始 试验编号试验编号 中重度 AD 成人 Ph 2 240 Arm A:CM326 220mg 给药 26 次,Q4W Arm B:CM326 220mg 给药 26次,Q2W Arm C:CM326 110mg 给药 26次,Q2W Arm D：Placebo 治疗 16周时达到 EASI-75 的受试者比例 2022.08 登记（尚未启动）CTR20222170 中重度 AD 成人 Ph 1/2 54 Arm A:CM326 55mg 给药 6 次,Q2W Arm B:CM326 110mg 给药 6 次,Q2W Arm C:CM326 110mg 给药 3次,Q4W Arm D:CM326 220mg 给药 6次,Q2W Arm E:CM326 220mg 给药 3 次,Q4W Arm F：Placebo AE 2022.02 NCT05186922 CTR20213221 数据来源：clinicaltrials.gov，药物临床试验登记与信息公式平台，国泰君安证券研究。数据截止日为 2022 年 12 月 30 日。4.抗肿瘤产 品抗肿瘤产 品 CM901：全 球首个进 入临床 的：全 球首个进 入临床 的CLDN18.2 ADC CMG901 是一种 Claudin 18.2 靶向 ADC 药物，由 Claudin 18.2 特异性人源化单抗(CM311)、可裂解连接子和细胞毒性载荷（MMAE，一种微管蛋白聚合抑制剂）组成，用于治疗对标准治疗无反应或进展的实体瘤，特别是胃癌及胰腺癌。CMG901为公司与乐普生物在全球共同开发和商业化。为公司与乐普生物在全球共同开发和商业化。公司自研发现了CM311，考虑到乐普拥有以创新抗体偶联药物及技术研发为重点的一体化平台，2017 年 10 月 30 日，公司通过战略合作与 Innocube（乐普生物附属公司）共同开发 CMG901；2021 年 1 月，康诺亚及其全资附属公司一桥香港与乐普生物及乐普全资公司 Innocube 订立合资协议，成立合资企业 KYM Biosciences Inc.，以在全球共同开发和商业化 CMG901，康诺亚与 Innocube 分别拥有 70%及 30%的股权。CMG901 通过两种机制杀死肿瘤细胞通过两种机制杀死肿瘤细胞：CMG901通过 CLDN18.2单抗靶向至 CLDN18.2 阳性肿瘤细胞，随后被肿瘤细胞内化后释放出毒素被肿瘤细胞内化后释放出毒素MMAE，MMAE 是一种抗有丝分裂剂，可阻止微管蛋白的聚合，进而杀死靶细胞；抗体部分通过抗体部分通过 ADCC、CDC效应发挥杀伤作用效应发挥杀伤作用，通过ADCC效应，免疫细胞（例如 NK 细胞）识别与靶细胞结合的抗体并破坏靶细胞，CDC 效应可促使抗体结合的靶细胞募集并激活补体系统，导致细胞裂解。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 38 of 52 图图 4343：CMG901CMG901 的结构及作用机制的结构及作用机制 数据来源：公司招股说明书，国泰君安证券研究。4.1.Claudin 18.2 是治疗胃癌、胰腺癌的理想靶点是治疗胃癌、胰腺癌的理想靶点 Claudin 蛋白作为细胞紧密连接分子，其异常表达与癌细胞发展相关。蛋白作为细胞紧密连接分子，其异常表达与癌细胞发展相关。Claudin 蛋白家族是构成细胞紧密连接的主要成分，是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的蛋白。Claudin 蛋白表达的异常表达，可导致上皮细胞和内皮细胞的功能受损，研究表明，紧密连接分子的干扰及失调是癌细胞的常见特征，且通常与恶性转化及转移以及疾病进展相关。正常组织中，由于细胞间紧密粘连，抗体药物极难与其结合；癌组织中，其松散的结构使 Claudin 蛋白暴露，让靶向药研发成为可能。不同的 Claudin 蛋白表达在不同的组织，Claudin-18.2 的表达具有高度特异性，仅在癌症及胃黏膜的短期分化细胞中表达，但在胃干细胞区中并不存在。约 70%至 80%的胃癌患者在癌组织中表现出 CLDN18.2 的表达，约 60%胰腺癌存在 CLDN18.2 的表达。此外，CLDN18.2 在各种上皮实体瘤中异常表达，如食管、卵巢及肺部肿瘤。图图 4444：CLDN18.2CLDN18.2 在多个上皮实体瘤异常表达在多个上皮实体瘤异常表达 数据来源：科济药业推介材料。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 39 of 52 4.2.CMG901 是全球首个是全球首个进入临床的同靶进入临床的同靶点点 ADC 4.2.1.在同靶点在同靶点 ADC 中研究梯队前列中研究梯队前列 CLDN18.2 靶点多款药物在研，靶点多款药物在研，CM901 是全球首个进入临床的同靶点是全球首个进入临床的同靶点ADC。截至 2022 年 12 月 30 日，全球尚未有批准任何 ClDN 18.2 靶向疗法上市，在所有治疗技术手段中，安斯泰来的 CLND18.2 单抗Zolbetuximab 是进展最快的药物，其治疗 1L GC/GEJ 的全球三期临床SPOTLIGHT 研究（联合化疗 vs 化疗）于 2022 年 11 月达到阳性顶线结果，验证了 CLND18.2 靶点在胃癌的疗效；在 ADC 药物领域，CMG901是中国及美国首款获得临床试验申请批准的 Claudin 18.2 抗体偶联药物。表表 14：在中国开展临床的：在中国开展临床的 CLDN18.2 靶点药物梳理靶点药物梳理 技术技术 产品名称产品名称 启动方启动方 分期分期 样本样本 适应症适应症 SiteSite 试验开始日试验开始日 ADC LM-302 礼新医药 Ph 1/2 128 晚期实体瘤后线 CN 2021.11 RC118 荣昌生物 Ph 1/2 135 晚期实体瘤 CN 2022.03 CMG901 康诺亚 Ph 1 162 晚期实体瘤 CN 2020.12 SHR-A1904 恒瑞医药 Ph 1 94 晚期实体瘤 CN 2021.07 SYSA1801 石药集团 Ph 1 272 晚期实体瘤 CN 2021.09 CPO102 石药集团 Ph 1 72 GC/GEJ、PC 后线 NA 2022.02 SKB315 科伦药业 Ph 1 206 晚期实体瘤 CN 2022.03 CAR-T CT041 科济药业 Ph 1b/2 192 3L GC/GEJ CN 2020.10 LB1908 传奇生物 Ph 1(IIT)64 晚期胃癌后线 CN 2020.09 CLDN 18.2 UCAR-T 茂行生物 Ph 1 12 晚期胃癌后线 CN 2021.01 LY011 隆耀生物 Ph 1 30 R/R PC CN 2021.08 Ph 1(IIT)18 3L GC CN 2021.11 Claudin 18.2 CAR-T 易慕峰 Ph 1 30 晚期实体瘤 CN 2021.08 IBI345 信达生物 Ph 1 30 GC/GEJ、PC 后线 CN 2021.12 CT048(CycloCAR)科济药业 Ph 1 63 3L GC/GEJ,2L PC CN 2022.06 单抗 TST001 创胜集团 Ph 2 40 晚期胆管癌 2L CN 2022.01 ASKB589 奥赛康 Ph 1/2 57 1L GC/GEJ CN 2022.12 LM-102 礼新医药 Ph 1/2 265 晚期实体瘤后线 CN 2021.10 ZL-1211 再鼎医药 Ph 1/2 162 晚期实体瘤 CN 2022.01 AB011 科济药业 Ph 1 197 GC、PC 后线 CN 2020.06 TST001 创胜/BMS Ph 1 210 晚期实体瘤后线(GC/PC/胆道癌)CN 2020.08 MIL93 天广实 Ph 1 228 GC、PC 后线 CN 2021.04 M108 明济生物 Ph 1 152 晚期实体瘤 CN 2021.06 NBL-015 石药集团 Ph 1 410 晚期/转移性实体瘤 CN 2022.04 DR30303 道尔生物 Ph 1 94 晚期实体瘤(2L GC/GEJ,2L PC)CN 2022.05 BC008 宝船生物 Ph 1 70 晚期实体瘤 CN 2022.08 QL1779 齐鲁制药 获批临床 双抗 Q-1802(CLDN18.2/PD-L1)启愈生物 Ph 1 66 晚期实体瘤 CN 2021.05 TJ033721(CLDN18.2/4-1BB)天境生物 Ph 1 132 晚期实体瘤 CN 2021.06 QLS31905(CLDN18.2/CD3)齐鲁制药 Ph 1 104 晚期实体瘤 CN 2021.10 BC007(CLDN18.2/CD47)宝船生物 Ph 1 50 晚期实体瘤 CN 2022.10 数据来源：clinicaltrials.gov，临床试验登记与信息公示平台，国泰君安证券研究。数据统计截止日：2022 年 12 月 30 日。表表 15：在全球开展临床的：在全球开展临床的 CLDN18.2 靶点药物梳理靶点药物梳理 技术技术 产品名称产品名称 启动方启动方 分期分期 样本样本 适应症适应症 SiteSite 试验开始日试验开始日 ADC LM-302 BMS(Turning Point)Phase 1/2 42 晚期实体瘤后线 US 2022.02 LM-302 礼新医药 Phase 1/2 50 晚期实体瘤后线 AUS 2022.05 SHR-A1904 恒瑞医药 Phase 1/2 83 晚期实体瘤 US 2022.12 RC118 荣昌生物 Phase 1 33 晚期实体瘤 AUS 2021.11 CAR-T CT041 科济药业 Phase 1b/2 110 GC/GEJ、PC 等后线 US/CA 2020.10 LB1908 传奇生物 Phase 1 56 GC/GEJ、PC、食管癌后线 US 2023.01 单抗 Zolbetuximab Astellas Phase 3 507 1L GC（CLDN18.2 /HER2-)Global 2018.11 Phase 2 369 1L PC Global 2019.03 康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 40 of 52 TST001 创胜/BMS Phase 1 124 晚期实体瘤后线(GC/PC/胆道癌)US 2020.05 双抗 AMG 91(CLDN18.2/CD3)Amgen Phase 1 15 3L GC/GEJ Global 2020.06 ASP2138(CLDN18.2/CD3)Astellas/Xenc Phase 1 240 GC/GEJ、PC 后线 Global 2022.06 PT886(CLDN18.2/CD47)Phanes Phase 1 58 晚期 GC/GEJ/胰腺癌 US 2022.11 数据来源：clinicaltrials.gov，国泰君安证券研究。数据统计截止日：2022 年 12 月 30 日。4.2.2.临床前数据展现优势临床前数据展现优势 CMG901 的抗体成分 CM311 以高亲和力特异性地结合 Claudin 18.2，且不结合 Claudin 18.1。于有效载荷结合后，较单独使用 CM311，CMG901对表达 Claudin 18.2 靶细胞表现出相似的结合活性。CMG901 亲和力高，对亲和力高，对 CLDN18.2 低表达细胞仍有较高结合活性；低表达细胞仍有较高结合活性；CMG901 特异性强，不与特异性强，不与 CLDN18.1 表达的细胞结合。表达的细胞结合。临床前研究显示，在 CLDN 18.2 高表达细胞中，相较 zolbetuximab 类似物，CM311 以较高的结合活性与靶细胞结合(EC50 值：2.2 nM vs 1.2 nM)。最突出的是，在Claudin 18.2 低表达细胞中，CM311 表现出较 zolbetuximab 类似物高得多的结合活性。此外，CM311 不与表达 Claudin 18.1 的细胞结合，展现高特异性。图图 4545：CMG901CMG901 对对 CLDN 18.2CLDN 18.2 具有高亲和力及特异性具有高亲和力及特异性 数据来源：公司推介材料。注：3T3-CLDN18.2High及HEK293-CLDN18.2细胞，为CLDN 18.2高表达细胞；3T3-CLDN18.2Dim细胞，为 CLDN 18.2 低表达细胞。CMG901相较于单抗的优势一：毒素增加药物杀伤力，且具有潜在旁杀相较于单抗的优势一：毒素增加药物杀伤力，且具有潜在旁杀效应。效应。Linker-payload system 是 ADC 与单抗结构上最大的差异，当CMG901 与肿瘤细胞结合并被其内化时，毒素会因 linker 的裂解而被释放发挥效果，这会显著优于单独使用 CM311；此外，MMAE 是膜通透性毒素，当在 Claudin 18.2 阳性细胞内释放时，它可以通过细胞膜并杀死其他紧邻细胞，包括缺乏抗原表达的相邻癌细胞，这被称为旁观者杀伤作用；临床前研究显示，CMG901 的 IC50=0.13nM，相较 CM311 能更有效的降低肿瘤细胞存活率。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 41 of 52 图图 4646：CMG901CMG901 相较单抗更能高效降低肿瘤细胞存活率相较单抗更能高效降低肿瘤细胞存活率 数据来源：公司推介材料，国泰君安证券研究。CMG901 相较于单抗的优势二：更强的相较于单抗的优势二：更强的 ADCC 和和 CDC 效应。效应。体外研究显示，与 zolbetuximab 类似物相比，CM311 介导的 ADCC 及 CDC 活性更强，而 CMG901 诱导的 ADCC 及 CDC 活性与单独使用 CM311 诱导的活性相似。如下图所示，CM311 介导的 ADCC 对 CLDN 18.2 表达的肿瘤细胞杀灭率约为 50%，而在相同条件下 zolbetuximab 类似物的杀伤率为 30%，此外，CM311 介导的 CDC 活性也高于 zolbetuximab 类似物。图图 4747：CMG901CMG901 相较单抗具备更高的相较单抗具备更高的 ADCCADCC 和和 CDCCDC 效应效应 数据来源：公司推介材料，国泰君安证券研究。临床进展：有望近期公布临床进展：有望近期公布 Ia 期结果。期结果。目前 CMG901 已在中国和美国获得临床试验许可。其中，中国地区已于 2020 年 10 月启动实体瘤（胃癌/胰腺癌）的 Phase1，并于 2022H1 完成剂量递增阶段病人入组，我们预计 23Q1 将会通过学术会议发布数据，于 2022Q2 初进入剂量拓展阶段；美国地区于 2021 年 2 月获得 GC/GEJ 临床试验许可，尚未在公开网站上查询到试验开展。此外，CMG901 已获得中国突破性疗法认定（二线胃癌适应症），及美国关于 GC/GEJ 适应症的孤儿药认定和快速通道资格。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 42 of 52 表表 16：CMG901 临床开展进度临床开展进度 时间时间 试验地区试验地区 适应症适应症 事件事件 2020.10 中国 实体瘤 获得中国实体瘤I期临床试验许可 2020.12 中国 实体瘤(胃癌/胰腺癌)启动中国实体瘤I期试验，首例患者入组，试验设计包括剂量递增、剂量扩展两个部分；剂量递增部分：计划招募17-42 名患者，旨在评估DLT、MTD、P K特性及免疫原性，探讨 CMG901 在实体瘤中的初步疗效及其与Claudin 18.2 表达水平的关系；剂量扩展部分：计划招募48-80 名患者，旨在确定RP2D，以及评估 CMG901 于两类患者中的疗效：二线标准治疗失败的 Claudin 18.2 阳性胃癌患者一线标准治疗失败的胰腺癌患者。2021.03 美国 GC/GEJ 获批美国GC/GEJ 适应症 I期临床试验许可 2022.04 美国 GC/GEJ 获得美国用于治疗GC/GEJ 的孤儿药认定 2022.04 美国 GC/GEJ 经 FDA 综合评估其初步疗效、安全性、耐受性和临床药理等临床试验数据后，授予治疗GC/GEJ 的快速通道资格 2022H1 中国 实体瘤(胃癌/胰腺癌)实体瘤 I期试验，于2022H1 完成剂量递增阶段病人入组，计划未来通过学术会议发布数据，于 2022Q2 初进入到剂量拓展阶段 2022.9.19 中国 胃癌 获得中国突破性治疗药物认定，用于治疗经一线及以上治疗失败或不能耐受的 Claudin 18.2阳性晚期胃癌 2023.01 中国 实体瘤(胃癌/胰腺癌)预计于 ASCO GI会议发布剂量递增阶段临床数据 数据来源：招股说明书，公司公告，国泰君安证券研究。5.多个早期产品丰富管线，产品梯队性好多个早期产品丰富管线，产品梯队性好 5.1.自免产品自免产品 CM338(MASP-2 mAb)：计划计划开发开发 IgA 肾病肾病 CM338 是一种针对甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶 2(MASP-2)的人源化拮抗性抗体。全球目前尚无同靶点药物获批，公司 CM338 正在进行 I 期健康人试验，未来计划开展 IgA 肾病的临床探索。CM338 的作用机制的作用机制 CM338 所靶向的 MASP-2，是补体系统凝集素通路的关键介质。补体是人体固有免疫和适应性免疫的重要组成部分，其激活后才具有生物学功能（如溶解细胞、介导炎症、调节免疫应答等)，补体激活分为经典途径、凝集素途径和旁路途径，在组织损伤或微生物感染后，凝集素途径被激活，而 MASP-2 是凝集素途径的效应器酶和关键介质。凝集素途径的不受控制激活，会导致补体介导疾病，如 IgA 肾病、狼疮性肾炎、补体 3肾小球病(C3G)及非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)。CM338 通过抑制 MASP-2，来抑制 C3 转化酶的生成。抑制 MASP-2 的酶活性可有效阻断凝集素途径激活，而无需干预经典补体途径，使其成为在不损伤先天性免疫其他途径的各项功能的同时，预防和治疗多种补体介导疾病的潜力疗法。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 43 of 52 图图 4848：CM338CM338 通过抑制通过抑制 MASPMASP-2 2 的活性来阻断的活性来阻断 C3C3 转化酶生成转化酶生成 数据来源：医学免疫学（第 7 版），国泰君安证券研究。截至报告发布日，全球尚无 MASP-2 抗体获批。奥麦罗制药的 narsoplimab是 MASP-2 靶点研究进展最快的药物，造血干细胞移植相关-血栓性微血管病(TA-TMA)已在 FDA 递交 BLA，此外 IgA 肾病、aHUS、狼疮性肾炎等适应症正在临床进展中。国内同靶点药物，创生集团的 TST004 和康诺亚的 CM338 皆在一期，其中，公司 CM338 于 2021 年 11 月启动首个 I 期健康受试者临床，并与 2022 年末完成健康受试者临床，预计未来会开展针对 IgA 肾病的临床探索。图图 4949：MASPMASP-2 2 靶点药物在研情况靶点药物在研情况 数据来源：OMEROS官网，创胜集团，康诺亚，国泰君安证券研究。CM338 的药物活性性较的药物活性性较 Narsoplimab 更高，且安全性良好。更高，且安全性良好。临床前研究显示，相较 Narsoplimab 类似物，CM338 在抑制凝集素通路激活方面的功效在 50 倍以上。安全性研究证明，在食蟹猴动物模型中，未观察到严重不良反应。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 44 of 52 图图 5050：CM338CM338 能更有效地抑制凝集素通路的激活能更有效地抑制凝集素通路的激活 数据来源：公司推介材料。5.2.抗肿瘤产品抗肿瘤产品 CM313(CD38 mAb)：开发血液瘤和：开发血液瘤和 SLE 适适应症应症 CM313 是中国首个获国家药监局临床试验批准的国产 CD38 抗体，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤、淋巴瘤及其他血液系统恶性肿瘤和系统性红斑狼疮。公司 CM313 正在针对以上适应症进行 I 期临床试验。CM313 的作用机制：的作用机制：CD38 是 II 型糖蛋白受体，参与调节淋巴细胞迁移、活化增殖以及 B 细胞分化。在血液肿瘤中，CD38 主要表达于骨髓瘤细胞、淋巴瘤细胞及浆细胞表面；在系统性红斑狼疮等自身免疫病中，可以在活性免疫细胞（如记忆 T 淋巴细胞）以及长寿命的浆细胞检测到CD38 的升高。CM313 可在靶细胞表面与 CD38 高亲和力结合，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）、抗体依赖性吞噬作用（ADCP）以及细胞凋亡等机制杀死多种 CD38 阳性肿瘤细胞。抑制抑制 CD38 能够有效调节免疫应答，从而抑制骨髓瘤、淋巴能够有效调节免疫应答，从而抑制骨髓瘤、淋巴瘤、系统性红斑狼疮瘤、系统性红斑狼疮等免疫疾病的发生。等免疫疾病的发生。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 45 of 52 图图 5151：CD38CD38 的作用机制的作用机制 数据来源：公司招股说明书。全球目前仅有两种 CD38 抗体获得 FDA 批准上市，分别为 2015 年 11 月获批的达雷妥尤单抗（强生）和 2020 年 3 月说的伊沙妥昔单抗（赛诺菲）。2021 年达雷妥尤单抗全球销售额达到 60.2 亿美元，伊沙妥昔单抗全球销售额达到 1.8 亿欧元。目前，强生的达雷妥尤单抗已在中国获批多发性骨髓瘤适应症，此外其他适应症也在进展中。从中国 CD38 单抗在研进展来看，本土在研仅康诺亚和天境生物，竞争格局良好。表表 17：CD38 中国在研药物梳理中国在研药物梳理 药物名称药物名称 公司公司 研发阶段研发阶段 适应症适应症 试验开始日试验开始日 试验编号试验编号 达雷妥尤单抗 强生 Phase2/3 视神经脊髓炎谱系障碍 2022.11 NCT05403138 Phase3 淀粉样变性 2017.10 NCT03201965 Phase3（中止）冒烟型多发性骨髓瘤 2018.12 CTR20182259 伊沙妥昔单抗 赛诺菲 Phase3 新诊断的多发性骨髓瘤 2017.12 NCT03319667 Phase3 冒烟型多发性骨髓瘤 2020.06 NCT04270409 Phase1 复发/难治多发性骨髓瘤 2018.10 NCT03733717 CM313 康诺亚生物 Phase1/2 系统性红斑狼疮（轻中度）2022.10 NCT05465707 Phase1 复发/难治多发性骨髓瘤 2021.04 NCT04818372 TJ202 天境生物 Phase3 复发/难治多发性骨髓瘤 2019.03 NCT03952091 Phase1 系统性红斑狼疮（轻中度）2021.12 NCT05140824 数据来源：clinicaltrials.gov，药物临床试验登记与信息公式平台，国泰君安证券研究。数据截止日为 2022 年 12 月 30 日。临床前研究显示临床前研究显示 CM313具有高于达雷妥尤单抗的抗肿瘤活性，并且具具有高于达雷妥尤单抗的抗肿瘤活性，并且具有良好的安全性。有良好的安全性。药理学方面，在 Daudi-Burkitt 淋巴瘤 CDX 模型中，3mg/kg 的 CM313 的肿瘤体积抑制率（The Tumor Growth Inhibition value，TGI）值为 200%，高于达雷妥尤单抗的 186%。毒性研究方面，在食蟹猴的 4 周重复给药毒性试验中，未观察到与 CM313 单抗相关的明显毒副作用；CM313 单抗对人血细胞无刺激作用，且单抗组织交叉反应试验结果与达雷妥尤单抗一致。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 46 of 52 图图 5252：CM313CM313 具有高于达雷妥尤单抗的抗肿瘤活性具有高于达雷妥尤单抗的抗肿瘤活性 数据来源：招股说明书。CM313 的血液瘤及的血液瘤及 SLE早期临床正在开展。早期临床正在开展。其中，针对 RRMM和淋巴瘤适应症，剂量拓展于 2022Q1 启动入组；针对 SLE 适应症，公司于 2022年 4 月获批开展临床，在 2022 年 10 月完成首例患者入组。图图 53：CM313 积极筹备积极筹备 I期临床试验期临床试验 数据来源：clinicaltrials.gov，临床试验登记网站，国泰君安证券研究。5.3.新型新型 T 细胞重定向细胞重定向(nTCE)双抗平台，三款产品在早期双抗平台，三款产品在早期 公司构建了 nTCE 双抗平台，旨在开发具有 T 细胞介导的最强肿瘤细胞杀伤 作 用、最低 细 胞 因 子释 放 综 合 征的 双 抗，目前 已 开 发 出CM355(CD20 xCD3)、CM336(BCMAxCD3)、CM350(GPC3xCD3)三款双抗。图图 5454：公司构建：公司构建 nTCEnTCE 双抗平台，利用双抗平台，利用 T T 细胞重定位杀伤肿瘤细胞细胞重定位杀伤肿瘤细胞 数据来源：招股说明书。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 47 of 52 CM355（CD20 xCD3 双抗双抗)：与诺诚健华合作开发，已在：与诺诚健华合作开发，已在 I期期 CM355 为一种用于治疗 r/r NHL 的 CD20 xCD3 双抗，通过靶向 B 细胞表面的 CD20 和 T 细胞表面的 CD3，有望将 T 细胞重定向以清除目标 B细胞。临床前研究显示，CM355 相较其主要竞争对手显示出更强的TDCC活性，且释放更少的细胞因子。公司与诺诚健华共同开发CM355，目前正在 I 期剂量递增阶段，已于 2022 年 1 月完成 r/r NHL 的首例受试者入组。CM336(BCMAxCD3 双抗双抗)：已在：已在 I 期期 CM336 为一种用于治疗多发性骨髓瘤(MM)的 BCMAxCD3 双抗，通过靶向 MM 患者恶性浆细胞高表达的 BCMA 和 T 细胞表面的 CD3，有望激活 T 细胞并重定位至 BCMA 阳性的种类细胞，实现杀伤。临床前研究显示，CM336 对 BCMA 显示出高亲和力和强大的抗肿瘤活性。目前正在进行临床 I 期患者筛选，2022 年 9 月实现首例患者入组。CM350(GPC3xCD3 双抗双抗)：正在：正在 I 期剂量爬坡期剂量爬坡 CM336 为一种用于治疗实体瘤(尤其肝细胞癌)的 GPC3xCD3 双抗，通过靶向 GPC3 阳性肿瘤细胞及 T 细胞表面的 CD3 受体，将其结合在一起并激活 T 细胞杀伤肿瘤细胞。临床前研究显示，CM336 与其主要竞争对手相比，能诱导更强的 TDCC 机制。公司于 2022 年 5 月实现肝细胞癌 I期临床的首例受试者入组，目前正在 I 期剂量爬坡阶段。6.首次覆盖，给予首次覆盖，给予增持增持评级评级 预测公司 2022-2024 年收入分别为 1.00/0.00/2.31 亿元人民币，公司管线产品自 2024 年开始创造收入，2022 年收入主要为产品授权的里程碑付款。通过 DCF 估值法，给予公司估值 257.36 亿港币，对应目标价120.82 港元。首次覆盖，给予增持评级。盈利预测的关键假设：1）CM310 特应性皮炎适应症：已上市的 IL-4R单抗已证明在特应性皮炎的治疗中，IL-4R单抗为疗效最佳的生物制剂，且比 JAK 抑制剂更安全，考虑到 CM310 为本土 IL-4R靶点进展最快的单抗，给予特应性皮炎峰值时治疗率 20%、靶向药渗透率 25%、IL-4R单抗市占率 80%、CM310 同类药物占比 30%的假设值；CRSwNP 适应症：已上市的 IL-4R单抗已证明疗效优于已获批 CRSwNP 的 IgE 单抗，考虑到 CM310 的 CRSwNP 已在注册三期并计划 2023H2 报产，给予CRSwNP 峰值时治疗率 20%、靶向药渗透率 15%、IL-4R单抗市占率50%、CM310 同类药物占比 25%的假设值；哮喘适应症：已获批的针对嗜酸性哮喘适应症的生物药较多，给予哮喘峰值时治疗率70%、靶向药渗透率 10%、IL-4R单抗市占率 10%、CM310 同类药物 康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 48 of 52 占比 20%的假设值；2）CM326：特应性皮炎适应症：已上市的 TSLP 单抗未能成功在 AD 的二期研究做出统计差异，因此对该适应症的测算我们更趋谨慎，给予特应性皮炎峰值时治疗率 20%、靶向药渗透率 25%、TSLP 单抗市占率 10%、CM326 同类药物占比 100%的假设值；CRSwNP 适应症：已上市的 TSLP 单抗的 CRSwNP 正在进行三期，公司 CM326尚在一期，给予 CRSwNP 峰值时治疗率 20%、靶向药渗透率 15%、TSLP 单抗市占率 40%、CM326 同类药物占比 40%的假设值；哮喘适应症：已获批的生物药皆是针对嗜酸性哮喘，公司 CM310 从机制上可针对非嗜酸型哮喘，因此给予 CM326 在嗜酸性哮喘 TSLP 在靶向药占比 25%、公司产品占比同靶点药物 20%的假设，在非时需安心哮喘 TSLP 在靶向药中占比 100%、公司产品占比同靶点药物 20%的假设。3）CMG901：目前胃癌适应症尚在 I 期，考虑到同靶点单抗全球已有药物在一线胃癌的三期做出阳性结果，靶点可成药性佳，同时 ADC 荷载毒素可实现比单抗更高的杀伤力，我们给与峰值时靶向药用药率 60%、ADC 在靶向药中占比 30%、CMG901 同类市占率 30%的假设。4）成功概率参考表 18。表表 18：产品成功率假设依据：产品成功率假设依据 适应症适应症 临床进度临床进度 预计获批时间预计获批时间 成功率成功率 考虑因素考虑因素 CM310 中重度特应性皮炎（成人）注册 III 期 2024 85%已进入关键临床，且全球已有同靶点同适应症药物获批 中重度特应性皮炎（青少年）PK 研究 2025 60%虽仅在 PK 阶段，但主要为年龄人群的拓展，且海外已有同靶点同适应症获批 慢性鼻窦炎伴鼻息肉 注册 III 期 2024 85%已进入关键临床，且全球已有同靶点同适应症药物获批 中重度哮喘（成人）II 期 2026 50%II 期阶段 CM326 中重度特应性皮炎（成人）II 期 2025 20%虽已进入 II 期，但考虑同靶点已上市药物在 AD 适应症开发的失败经验，谨慎的给 II 期成功率 50%以 40%的折扣 重度哮喘（成人）I 期 2027 30%尚在 I 期，同靶点药物在哮喘适应症获批的出色表现，及授权对象石药在呼吸系统的开发能力，给与适当溢价 慢性鼻窦炎伴鼻息肉 I 期 2027 20%尚在 I 期 CMG901 胃癌 I 期 2028 20%尚在 I 期 数据来源：国泰君安证券研究。表表 19：风险矫正后收入预测模型：风险矫正后收入预测模型 收入（百万元）收入（百万元）2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 2031E 总营收总营收 1.00 0.00 2.31 6.97 17.52 40.91 68.82 71.90 73.49 81.59 里程碑收入里程碑收入 1.00 CM310 合计收入（中国）合计收入（中国）2.31 6.97 15.82 30.85 52.25 53.50 54.98 61.28 康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 49 of 52 YOY 2020g%3%0%中重度特应性皮炎销售额中重度特应性皮炎销售额 0.99 3.76 7.61 14.84 31.64 33.62 34.19 33.16-青少年适应症 0.47 1.10 2.80 5.37 8.14 9.48 9.19-成人适应症 0.99 3.29 6.51 12.04 26.27 25.48 24.71 23.97 CRSwNP 销售额销售额 1.31 3.20 7.74 14.93 17.99 17.35 16.73 24.19 中重度哮喘授权收入中重度哮喘授权收入 0.47 1.09 2.62 2.53 4.07 3.92 CM326 合计收入（中国）合计收入（中国）0.00 0.00 0.00 1.70 10.06 16.00 17.70 17.43 19.27 YOY 491Y%-2%中重度特应性皮炎销售额中重度特应性皮炎销售额 1.70 4.72 6.87 6.66 6.46 6.27-成人适应症 1.70 4.72 6.87 6.66 6.46 6.27 CRSwNP 销售额销售额 4.50 5.42 5.22 5.04 7.29 重度哮喘授权收入重度哮喘授权收入 0.84 3.71 5.82 5.93 5.72-嗜酸性成人适应症 0.36 1.39 1.34 1.62 1.56-非嗜酸性成人适应症 0.48 2.32 4.48 4.32 4.16 CMG901 合计收入（中国）合计收入（中国）0.57 0.70 1.07 1.04 YOY 23T%-3%3L GC 销售额(按 70%股权）0.57 0.70 1.07 1.04 数据来源：国泰君安证券研究。按照公司收入模型假设，通过 DCF 估值法，给予公司估值 257.36 亿港币，对应目标价 120.82 港元，相对于目前市值有较大的可提升空间，首次覆盖，给与增持评级。表表 20：绝对估值预测（亿元）：绝对估值预测（亿元）2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 2031E 产品收入 0.0 0.0 2.3 7.0 17.1 39.0 62.5 63.5 63.5 72.0 YOY 20259%2%0%主营业务成本 0.1 0.0 0.2 0.7 1.9 4.5 8.0 9.0 9.6 10.3 毛利率 90%研发费用 3.5 4.0 4.1 6.3 11.3 13.6 15.9 18.0 19.2 20.7 研发费用率 350%NA 2000 %管理费用 0.8 0.7 1.5 2.8 3.8 4.5 6.4 7.2 7.7 8.3 管理费用率 80p00p %8%8%8%8%销售费用 0 0 1.7 4.9 11.3 18.2 23.9 27.0 28.7 31.0 销售费用率 0p0000IT-4.4-4.7-5.2-7.8-11.1-1.9 8.4 2.3-1.6 1.6 企业所得税率 15% 折旧及摊销 0.2 0.3 0.4 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2-营运资本净变动-0.5 0.0-1.3-1.8-5.6-11.2-10.3 3.7-7.4 2.5-资本性支出-3.0-3.0-3.0-3.0-3.0-3.0-3.0-3.0-3.0-3.0 FCFF 0.0-0.7 0.4-1.2-0.2 13.4 21.3 2.3 10.1 3.0 产品里程碑收入 1.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 产品销售提成 0.0 0.0 0.0 0.0 0.5 1.9 6.3 8.3 10.0 9.6 PV 1.0-0.7 0.4-1.2 0.3 15.3 27.7 10.6 20.1 12.7 WACC 8.50%永续增长率 2.00%预测期净现值（亿元）49.56 康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 50 of 52 永续期价值（亿元）159.98 企业价值（亿元）209.54 净现金（亿元）15.21 净负债（亿元）2.89 股权价值（亿元）221.86 股份数（亿股）2.13 汇率（人民币：港币）1.16 股权价值（亿港币）257.36 股价（港元）120.82 数据来源：国泰君安证券研究。7.风险提示风险提示 7.1.研发进度不及预期风险研发进度不及预期风险 新药研发本身具备一定的不确定性，创新性的高收益和高风险是把双刃剑。公司管线聚焦 2 型炎症类疾病方向，随后续研发进展和数据公布，在研产品皆存在不确定性风险。7.2.商业化不及预期风险商业化不及预期风险 公司作为新兴的 Biotech，尚无成功商业化产品的经验，公司在商业化阶段，可能会存在销售收入不及预期的情况。7.3.竞争格局恶化的风险竞争格局恶化的风险 竞争对手开发及商业化的药物有可能开发或商业化的药物更加安全有效、更加方便或便宜，又或更早获批，抢占市场。康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 51 of 52 本公司具有中国证监会核准的证券投资咨询业务资格本公司具有中国证监会核准的证券投资咨询业务资格 分析师声明分析师声明 作者具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格或相当的专业胜任能力，保证报告所采用的数据均来自合规渠道，分析逻辑基于作者的职业理解，本报告清晰准确地反映了作者的研究观点，力求独立、客观和公正，结论不受任何第三方的授意或影响，特此声明。免责声明免责声明 本报告仅供国泰君安证券股份有限公司（以下简称“本公司”）的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为本公司的当然客户。本报告仅在相关法律许可的情况下发放，并仅为提供信息而发放，概不构成任何广告。本报告的信息来源于已公开的资料，本公司对该等信息的准确性、完整性或可靠性不作任何保证。本报告所载的资料、意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断，本报告所指的证券或投资标的的价格、价值及投资收入可升可跌。过往表现不应作为日后的表现依据。在不同时期，本公司可发出与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告。本公司不保证本报告所含信息保持在最新状态。同时，本公司对本报告所含信息可在不发出通知的情形下做出修改，投资者应当自行关注相应的更新或修改。本报告中所指的投资及服务可能不适合个别客户，不构成客户私人咨询建议。在任何情况下，本报告中的信息或所表述的意见均不构成对任何人的投资建议。在任何情况下，本公司、本公司员工或者关联机构不承诺投资者一定获利，不与投资者分享投资收益，也不对任何人因使用本报告中的任何内容所引致的任何损失负任何责任。投资者务必注意，其据此做出的任何投资决策与本公司、本公司员工或者关联机构无关。本公司利用信息隔离墙控制内部一个或多个领域、部门或关联机构之间的信息流动。因此，投资者应注意，在法律许可的情况下，本公司及其所属关联机构可能会持有报告中提到的公司所发行的证券或期权并进行证券或期权交易，也可能为这些公司提供或者争取提供投资银行、财务顾问或者金融产品等相关服务。在法律许可的情况下，本公司的员工可能担任本报告所提到的公司的董事。市场有风险，投资需谨慎。投资者不应将本报告作为作出投资决策的唯一参考因素，亦不应认为本报告可以取代自己的判断。在决定投资前，如有需要，投资者务必向专业人士咨询并谨慎决策。本报告版权仅为本公司所有，未经书面许可，任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制、发表或引用。如征得本公司同意进行引用、刊发的，需在允许的范围内使用，并注明出处为“国泰君安证券研究”，且不得对本报告进行任何有悖原意的引用、删节和修改。若本公司以外的其他机构（以下简称“该机构”）发送本报告，则由该机构独自为此发送行为负责。通过此途径获得本报告的投资者应自行联系该机构以要求获悉更详细信息或进而交易本报告中提及的证券。本报告不构成本公司向该机构之客户提供的投资建议，本公司、本公司员工或者关联机构亦不为该机构之客户因使用本报告或报告所载内容引起的任何损失承担任何责任。评级说明评级说明 投资建议的比较标准投资建议的比较标准 评级评级 说明说明 投资评级分为股票评级和行业评级。以报告发布后的 12 个月内的市场表现为比较标准，报告发布日后的 12 个月内的公司股价（或行业指数）的涨跌幅相对同期的当地市场指数涨跌幅为基准。股票投资评级股票投资评级 增持 相对当地市场指数涨幅 15%以上 谨慎增持 相对当地市场指数涨幅介于 5%之间 中性 相对当地市场指数涨幅介于-5%5%减持 相对当地市场指数下跌 5%以上 行业投资评级行业投资评级 增持 明显强于当地市场指数 中性 基本与当地市场指数持平 减持 明显弱于当地市场指数 国泰君安证券研究所国泰君安证券研究所 上海上海 深圳深圳 北京北京 地址 上海市静安区新闸路 669 号博华广场 20 层 深圳市福田区益田路 6003 号荣超商务中心 B 栋 27 层 北京市西城区金融大街甲 9 号 金融街中心南楼 18 层 邮编 200041 518026 100032 电话（021）38676666（0755）23976888（010）83939888 E-mail：康诺亚康诺亚-B（2162）请务必阅读正文之后的免责条款部分请务必阅读正文之后的免责条款部分 52 of 52 附：海外当地市场指数附：海外当地市场指数 亚洲指数名称亚洲指数名称 美洲指数名称美洲指数名称 欧洲指数名称欧洲指数名称 澳洲指数名称澳洲指数名称 沪深 300 标普 500 希腊雅典 ASE 澳大利亚标普 200 恒生指数 加拿大 S&P/TSX 奥地利 ATX 新西兰 50 日经 225 墨西哥 BOLSA 冰岛 ICEX 韩国 KOSPI 巴西 BOVESPA 挪威 OSEBX 富时新加坡海峡时报 布拉格指数 台湾加权 西班牙 IBEX35 印度孟买 SENSEX 俄罗斯 RTS 印尼雅加达综合 富时意大利 MIB 越南胡志明 波兰 WIG 富时马来西亚 KLCI 比利时 BFX 泰国 SET 英国富时 100 巴基斯坦卡拉奇 德国 DAX30 斯里兰卡科伦坡 葡萄牙 PSI20 芬兰赫尔辛基 瑞士 SMI 法国 CAC40 英国富时 250 欧洲斯托克 50 OMX 哥本哈根20 瑞典 OMXSPI 爱尔兰综合 荷兰 AEX 富时 AIM 全股