Nature ：棕色脂肪产热机制大揭秘 或可干预脂肪代谢

肥胖症的急剧增加导致全球糖尿病和心血管疾病的增加。哺乳动物体中的脂肪包括白色脂肪和棕色脂肪（BAT），人体的白色脂肪主要用于储存热量，棕色脂肪负责消耗能量来发热[1]。目前已经发现了一种调节棕色脂肪和热量产生神经元的蛋白质。

激活BAT产热是一种对抗肥胖的潜在策略。Zeng等人发表在《自然》中的文章[2]显示，棕色脂肪细胞中发现的蛋白质Calsyntenin3β（CLSTN3β）通过控制生长因子即蛋白质S100b的分泌，作为BAT神经支配和产热的关键调节因子。

BAT产热的一个关键调节因子是交感神经系统[3]，对于交感神经的支配BAT比白色脂肪丰富得多，并释放出与BAT热产生细胞结合并激活肾上腺素能受体的去甲肾上腺素分子（棕色脂肪细胞;图1）。活性肾上腺素能受体通过触发线粒体中（细胞产生能量的细胞器）的生物化学反应在特殊的线粒体蛋白（称为解偶联蛋白1（UCP1））的帮助下产生热量。

图1. Calsyntenin3β蛋白调节棕色脂肪的神经支配

棕色脂肪中含有交感神经系统。交感神经元释放去甲肾上腺素分子，其结合并激活棕色脂肪细胞（棕色脂肪细胞）上的肾上腺素能受体。这种激活触发脂肪细胞发生一系列的生化反应，从而产生热量。Zeng等人[2]已经鉴定出一种叫做Calsyntenin3β（CLSTN3β）的蛋白质，该蛋白质在棕色脂肪细胞的内质网（ER，细胞内细胞器）中表达。他们报道，Calsyntenin3β有助于棕色脂肪细胞分泌生长因子蛋白S100b，S100b促进神经元投射的生长。

Zeng等人研究控制BAT神经支配的过程。通过分析棕色脂肪细胞中产生的所有RNA转录物，作者确定了一种以前未被鉴定的哺乳动物特异性基因——Clstn3b 。在这些细胞中高度选择性地表达。他们观察到Clstn3b的表达也是通过米色脂肪中诱导的; 米色脂肪由白色脂肪中的脂肪细胞组成，可以通过冷刺激和其他刺激触发产生热量[4]。

引人注目的是，当研究人员对“敲除”Clstn3b基因的 小鼠，在急性感冒时迅速发生低温，这表明产热缺陷。这些小鼠也比它们的野生型对应物更重，增加了脂肪沉积并降低了棕色脂肪细胞的氧化活性，变得肥胖并且在高脂肪饮食中具有升高的血糖水平（葡萄糖耐受不良）。相反，在棕色脂肪细胞中过表达Clstn3b的基因工程小鼠体重比野生型小鼠低，并且耐寒性提高，并且对饮食诱导的肥胖和葡萄糖耐受不敏感。总之，这些研究表明Clstn3b 对于BAT产热和全身能量消耗是必要和充分的。

Calsyntenin3β如何控制BAT功能？

尽管Clstn3b敲除小鼠的冷敏感性改变，但当用去甲肾上腺素急性治疗时，动物的分离的棕色脂肪细胞显示出正常的呼吸反应（线粒体中的氧消耗）。当用肾上腺素能受体激活剂处理敲除小鼠时，在全身水平获得了类似的结果，表明去甲肾上腺素反应性机制在这些动物中是完整的。然而，曾等人。观察到BAT中的交感神经支配受Clstn3b表达水平的影响：与野生型小鼠相比，Clstn3b敲除小鼠的交感神经纤维密度降低，但是Clstn3b-过表达的老鼠。

作者观察到棕色脂肪细胞的内质网（ER）膜中发现了Calsyntenin3β; ER是细胞内细胞器，其中合成许多分泌的和膜蛋白。那么它如何影响BAT神经支配呢？研究人员发现，在Clstn3b敲除小鼠的BAT中最强烈下调的蛋白质是S100b，它在称为星形胶质细胞的脑细胞中很多[5]。有趣的是，Zeng等人发现Calsyntenin3β与S100b的相互作用，从而起到伴侣蛋白的作用，该蛋白指导和帮助新形成的S100b从ER中分泌。

作者发现，当他们用可溶性S100b处理培养的交感神经元时，促进了神经投射的延伸。此外，与野生型小鼠相比，缺乏S100b的小鼠的BAT神经支配减少，而其他器官（如唾液腺）的神经支配未受影响。值得注意的是，在Clstn3b敲除小鼠的棕色脂肪细胞中强制表达S100b 足以纠正这些动物的交感神经支配和产热的缺陷。

Zeng和同事的调查结果提出了几个问题。例如，如何在棕色脂肪细胞中调节Calsyntenin3β的表达？作者发现，这种蛋白质的一个上游调节因子是酶赖氨酸特异性脱甲基酶1（LSD1），它介导棕色和米色脂肪的分化。小鼠中脂肪特异性的LSD1缺失导致BAT特异性基因的下调和白色脂肪组织中常见的基因异常诱导[6]。

交感神经元的生长主要依赖于称为神经生长因子（NGF）的蛋白质。NGF缺陷型小鼠明显破坏了多种外周组织的交感神经支配[7]，但在此背景下尚未特别检查BAT神经支配。NGF是否与S100b共同作用以协调BAT神经支配还是可有可无的，如气管的神经支配一样[7]，还有待观察。来自外周组织的其他因素可以控制特定目标的交感神经支配吗？如果是这样，它们可能是操纵这种神经支配和研究其在个体组织中的作用的有用工具。

交感神经支配控制棕色和米色脂肪产热基因的表达[4]。然而，Zeng等人发现Clstn3b的缺失不影响脂肪细胞产热或线粒体功能基因的表达，包括编码UCP1的基因。仅表达DIO2基因，其编码产生甲状腺激素的活性形式的酶时，通过显著的损失或过度表达改变Clstn3b。Dio2蛋白在BAT中很丰富，如在Clstn3b- knockockout小鼠中所见，缺乏Dio2基因的小鼠生育受损和耐寒性下降，易受饮食诱导的肥胖[8]。因此，在没有Calsyntenin3β的情况下，改变的甲状腺信号传导可能导致BAT功能障碍。

Zeng及其同事的工作产生的最后一个问题是Calsyntenin3β如何促进S100b的分泌。新生蛋白质通常含有一种称为信号肽的氨基酸序列，信号肽将蛋白质从细胞质引导至ER，以便在蛋白质变合成变分泌 。然而，一些分泌蛋白缺少信号肽，它们已被合成后导入到ER[9]。S100b缺乏肽信号，因此新发现提出了一个问题：Calsyntenin3β是否作为缺乏信号肽的蛋白质分泌的一般ER伴侣发挥作用，或者是否对S100b具有特异性。

在人类中，BAT被认为仅存在于婴儿中，直到成像研究发现成人产热棕色脂肪沉积[10]。Clstn3b在人脂肪组织中表达，并且可能参与BAT神经支配的调节，就像它在小鼠中一样。因此，Zeng及其同事的研究可能会为治疗策略提供信息，以增强交感神经支配，从而利用BAT的产热潜力来对抗肥胖及其代谢结局。

原文链接：doi：10.1038 / d41586-019-01278-4

参考资料：

1.Cannon, B. & Nedergaard, J. Physiol. Rev. 84, 277– 359 (2004).

2.Zeng, X. et al. Nature https://doi.org/10.1038/ s41586-019-1156-9 (2019).

3.Bartness, T. J., Vaughan, C. H. & Song, C. K. Int. J. Obesity 34, S36–S42 (2010).

4.Wang, W. & Seale, P. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 17, 691–702 (2016).

5.Ludwin, S. K., Kosek, J. C. & Eng, L. F. J. Comp. Neurol. 165, 197–207 (1976).

6.Duteil, D. et al. Cell Rep. 17, 1008–1021 (2016).

7.Glebova, N. O. & Ginty, D. D. J. Neurosci. 24, 743–751 (2004).

8.Hall, J. A. et al. Endocrinology 151, 4573–4582 (2010).

9.Rabouille, C. Trends Cell Biol. 27, 230–240 (2017).

10.Nedergaard, J., Bengtsson, T. & Cannon, B. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 293, E444–E452 (2007).