CD70

背景介绍

不管是肿瘤癌症疾病，还是神经系统、炎性疾病，肿瘤坏死因子（TNF）的身影总是伴随左右。CD70作为TNF超家族的成员之一，是一种Ⅱ型跨膜蛋白，具有调控T细胞和B细胞活化、增殖及分化的能力，在调控免疫应答过程中发挥重要的作用。

前不久，百济神州的CD70单抗SEA-CD70在国内获批临床，用于复发/难治性骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病。这是国产首款申报CD70单抗并进入临床的药物。目前，全球已有十几家医药企业布局该靶点药物。对此，我们来聊聊肿瘤坏死因子（TNF）以及CD70-CD27这个肿瘤免疫新星。

肿瘤坏死因子TNF

TNF（肿瘤坏死因子）最早在1975年被提及，当时科学家Carswell等人发现往接种了卡介苗小鼠注射细菌脂多糖后，其血清中存在一种能促使肿瘤细胞坏死的细胞因子，这种细胞因子后被冠名为“肿瘤坏死因子”。目前已经被发现的肿瘤坏死因子超家族包括19个配体和29个不同的受体。

在哺乳动物中，肿瘤坏死因子TNF超家族成员与29个受体特异性识别，构成配体-受体作用系统（如上图）。其中，TNF受体（TNFR）主要是跨膜蛋白，参与一些生理过程，如宿主防御、炎症、细胞凋亡、自身免疫、以及免疫、外胚层和神经系统的发育和器官发生等。

由于TNF超家族在细胞生物学中具有重要的生理和病理功能，与肿瘤发生、肿瘤发展、侵袭和转移具有很强的相关性，另外在免疫、心血管、神经、肺和代谢疾病中的作用也变得越来越明显，因此TNF超家族成员逐渐成为药物开发的主要目标。

共刺激分子：CD70-CD27

如表一所示，CD70作为TNF超家族的成员之一，与其配体为CD27结合发挥作用，可调控并促进NK细胞、T细胞和B细胞的活化、增殖及分化。

CD27（也称TNFRSF7)是一种跨膜糖蛋白，在CD4+T和CD8+T细胞、自然杀伤(NK)细胞和胸腺细胞上生理性表达，在priming B细胞上诱导表达，属于肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)，在T细胞和B细胞共刺激中起着关键作用。CD70是CD27的天然配体，它在活化的免疫细胞(包括T细胞、B细胞、树突状细胞(DC)和NK细胞)上具有很强的限制性，仅瞬时表达。

研究发现，CD27作为一种协同刺激的T细胞受体，与0X40、4-1BB的共刺激还促进活化T细胞的存活，是T细胞启动和记忆分化的关键；CD70在正常情况下，主要表达于活化的淋巴细胞，但在病理情况下，CD70高表达于多种肿瘤细胞中，肿瘤细胞通过表达CD70结合T细胞受体CD27，慢性的共刺激导致T细胞表达PD-1，TIM-3等免疫检查点，从而导致免疫功能耗竭。CD70在肿瘤中的高表达可能暗示了肿瘤利用CD70来控制表达CD27的肿瘤浸润淋巴细胞，从而发生免疫逃逸。

因此，CD27激动剂以及肿瘤细胞CD70信号阻断剂成为了靶向药物开发的思路。

在NK细胞抗肿瘤中的作用

在肿瘤的发生发展过程中，自然杀伤细胞（NK细胞）既可以直接识别恶性转化癌细胞并被活化；也可以经辅助细胞如树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞等作用下被活化，之后通过直接或者间接杀伤机制杀伤肿瘤靶细胞。其中，间接杀伤机制主要通过NK细胞上的跨膜糖蛋白CD27与CD70的作用，使NK细胞释放穿孔素和细胞因子，从而激活细胞毒性T淋巴细胞（CTL）进一步杀伤肿瘤细胞。

在T细胞抗肿瘤中的作用

CD27在大多数T细胞中表达（包括naive CD4+T细胞，effector CD4+T细胞，CD8+T细胞），其信号转导受其配体CD70的控制，CD27-CD70相互作用在肿瘤清除过程中为CD4依赖性T细胞和CD8非依赖性T细胞的启动提供了一个强有力的第二信号。

近年来PD-1检抑制剂革新了癌症免疫治疗领域，但是因为活化的树突细胞（DC）缺乏导致T细胞活化不足，使这种治疗方案对一些患者无效。然而DC信号可以被CD27激动剂规避，有研究发现PD-1阻滞和CD27激动可协同增强CD8+T细胞驱动的抗肿瘤免疫反应。

在B细胞抗肿瘤中的作用

B细胞在骨髓微环境诱导下，发育为初始B细胞后，便离开骨髓，到达外周免疫器官的非胸腺依赖区定居，在接受抗原刺激后即进入分化的抗原依赖期，经甲状腺激素的辅助、细胞因子的作用后完全活化。即抗原进入机体后，会诱导相应的抗原特异性B细胞增殖、活化，并分化为浆细胞或记忆B细胞；浆细胞产生特异性抗体进入体液，发挥免疫效应。而CD27在B细胞上的表达可促进生发中心的形成并存在于记忆性B细胞上，记忆B细胞在受到同一类型肿瘤抗原刺激后可迅速做出反应，产生更为强烈的再次免疫应答。

CD70-CD27在研药物

CD27 激动剂

目前临床试验上CD27靶向药物都为激动剂抗体，且主要集中在国外Celldex Therapeutics和Aduro两家公司。

（数据来源clinicaltrials, 各公司官网）

Varlilumab

Celldex Therapeutics（塞德斯医疗公司）是美国新泽西一家生物制药公司，旗下Varlilumab为抗CD27单克隆IgG1抗体。2018年Celldex在Glembatumumab vedotin（靶向gpNMB的ADC）上试验的失败，公司发展受挫，终止了Varlilumab多项试验，目前官网也未将其列为开发管线之中。

此前Varlilumab临床数据补充：I期研究评估了56名血液肿瘤和晚期实体瘤（包括转移性黑素瘤，肾细胞癌，前列腺癌，卵巢癌，结直肠癌和非小细胞肺癌）患者的安全性和剂量（NCT01460134）：15例转移性肾细胞癌患者中有1例达到部分缓解，肿瘤缩小率为78％，无进展生存期（PFS）为2.3年，8/56（14.29％）例患者病情稳定3.8–47.3个月；19例经过高度预处理的晚期B细胞淋巴瘤患者中，有1例获得了完全缓解（CR）。在I / II期剂量递增和队列扩展研究（NCT02335918）中，与nivolumab联合用于不同的实体恶性肿瘤（n = 175例患者）：到目前为止，仅对结直肠癌和卵巢癌可获得结果，表明5/49（10％）的卵巢癌患者达到了部分缓解（PR），而19/49（39％）达到了稳定（SD）。

CDX-527

基于Varlilumab作为单一疗法并与PD-1抑制剂联用的先前临床数据经验，Celldex优化了另一种方案：开发了CD27&PD-L1双特异性抗体CDX-527，将CD27共刺激与PD-L1 / PD-1途径的阻断相结合，以帮助通过CD27共刺激来引发和激活抗肿瘤T细胞应答，同时防止PD- 1抑制信号破坏了免疫反应。临床前数据证明CDX-527在抗T细胞活化和抗肿瘤活性方面比抗PD-L1和抗CD27抗体更有效。Celldex 已开始CDX-527对实体瘤患者进行开放标签的1期研究。

（数据来源 Celldex官网）

MK-5890

Aduro BioTech成立于2000年，总部位于加利福尼亚州伯克利，是一家研发针对胰腺癌免疫疗法的公司。2020年底Aduro与加拿大开发和商业化用于肾脏疾病的精准药物的生物技术公司Chinook Therapeutics合并，改称Chinook Therapeutics。

基于其单B细胞筛选单克隆抗体技术平台，公司开发了CD27激动剂单抗MK-5890，根据早先与默克的全球许可协议，2020年初Aduro获得了1000万美元的开发里程碑付款，启动了MK-5890治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的II期临床试验，与PD-1阻断单抗可瑞达联用用药。

CD70

在CD70方向，目前国外已有20项CD70靶点新药的临床试验登记，包括4项CAR-T疗法临床试验、11项单抗临床试验和5项ADC临床试验。国内尚未有针对CD70的单抗或ADC进入临床阶段；在临床前研发中，除百济外，浙江医药也布局了该靶点，其子公司新码生物在2019年与Ambrx公司达成合作，获得了CD70ADC产品ARX305的中国权益。

Cusatuzumab

目前，全球进展最快的CD70项目是CD70单抗Cusatuzumab，已启动II期临床。该药是Argenx公司开发的首个CD70单抗药物，旨在靶向阻断CD70，通过补体依赖性细胞毒性作用、增强抗体依赖性细胞介导的吞噬作用、增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用，杀死表达CD70的癌细胞，恢复对实体瘤的免疫监测。

2018年12月，杨森旗下子公司Cilag GmbH International以16亿美元巨资获得了Cusatuzumab（ARGX-110）的授权。杨森计划在2020-2023年提交其用于急性髓系白血病（AML）的上市申请，进度要看目前正在进行的II期CULMINATE试验进展。

参考来源：

1.Sarah L. Buchan, Anne Rogel and Aymen Al-Shamkhani, The immunobiology of CD27 and OX40 and their potential as targets for cancer immunotherapy, Blood . 2018 Jan 4;131(1):39-48.

2.CD27 agonism plus PD-1 blockade recapitulates CD4+ T-cell help in therapeutic anticancer vaccination. Cancer Res. (2016).76: 2921–2931.

3.CD27-CD70 costimulation controls T cell immunity during acute and persistent cytomegalovirus infection. J. Virol. (2013).87: 6851–6865