Hedgehog 信号传导

2024-05-10 15:11| 来源: 网络整理| 查看: 265

通路描述：

在进化上较保守的 Hedgehog (Hh) 通路是正常胚胎发育所必需的，在成人组织维持、更新和再生过程中起到关键作用。分泌的 Hh 蛋白以一种浓度和时间依赖性方式起作用，起始一系列存活和增殖、细胞命运特化和分化等细胞反应。

适当水平的 Hh 信号转导需要有受到调节定乳腺 Hh 配体的生成、加工、分泌以及转运，这包括 Sonic (Shh)、Indian (Ihh) 和 Desert (Dhh)。所有 Hh 配体可合成为前体蛋白，前体蛋白在羧基末端发生自催化剪切和重组胆固醇修饰，并在氨基末端发生棕榈酰化，形成一种分泌的双重脂基化蛋白。Hh 配体通过 Dispatched 和 Scube2 的组合作用从细胞表面释放出来，并后续通过与细胞表面蛋白 LRP2 和 Glypican 家族硫酸乙酰肝素蛋白聚糖 (GPC1-6) 的相互作用在多个细胞间转运。

Hh 蛋白通过结合典型受体 Patched (PTCH1) 和共受体 GAS1、CDON 和 BOC 起始信号转导。Hh 结合 PTCH1 会抑制 GPCR 样蛋白 Smoothened (SMO)，从而导致纤毛中 SMO 的聚集以及细胞浆尾部的磷酸化。SMO 介导下游信号转导，后者会诱导 GLI 蛋白（Hh 通路的转录效应分子）从 kinesin 家族蛋白 Kif7 以及关键胞内 Hh 通路调节分子 SUFU 上分离下来。

GLI 蛋白还通过纤毛进行转运，并在缺乏 Hh 信号转导的情况下被 SUFU 和 Kif7 隔离，从而通过 PKA、GSK3β 和 CK1 实现 GLI 磷酸化，随后加工成为转录抑制因子（通过羧基末端的剪切）或靶向降解（通过 E3 泛素连接酶 β-TrCP 介导）。在 Hh 信号转导激活的刺激下，GLI 蛋白将加以区分地被磷酸化，并被加工成为诱导 Hh 靶标基因表达的转录激活因子，其中许多转录激活因子是通路的组分（如 PTCH1 和 GLI1）。反馈机制包括诱导能够干扰 Hh 配体功能和 GLI 蛋白降解的 Hh 通路拮抗剂（PTCH1、PTCH2 和 Hhip1），和通过E3 泛素连接酶接头蛋白 SPOP 的GLI 蛋白的降解。

除了在正常胚胎发育和成人组织稳态中有关键作用，异常 Hh 信号转导会引发越来越多的癌症，包括典型的基底细胞癌、成神经管细胞瘤和横纹肌肉瘤；目前，过度活化的 Hh 信号转导已被发现在胰腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌及乳腺癌中起作用。因此，理解控制Hh信号通路活性的机制将有利于开发新疗法来治疗越来越多的Hh驱动的病症。

主要文献： Beachy PA, Hymowitz SG, Lazarus RA, Leahy DJ, Siebold C (2010) Interactions between Hedgehog proteins and their binding partners come into view. Genes Dev. 24(18), 2001–12. Eaton S (2008) Multiple roles for lipids in the Hedgehog signalling pathway. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 9(6), 437–45. Hui CC, Angers S (2011) Gli proteins in development and disease. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 27, 513–37. Ingham PW, Nakano Y, Seger C (2011) Mechanisms and functions of Hedgehog signalling across the metazoa. Nat. Rev. Genet. 12(6), 393–406. Ng JM, Curran T (2011) The Hedgehog's tale: developing strategies for targeting cancer. Nat. Rev. Cancer 11(7), 493–501. Wilson CW, Chuang PT (2010) Mechanism and evolution of cytosolic Hedgehog signal transduction. Development 137(13), 2079–94. Teglund S, Toftgård R (2010) Hedgehog beyond medulloblastoma and basal cell carcinoma. Biochim. Biophys. Acta 1805(2), 181–208. Briscoe J, Thérond PP (2013) The mechanisms of Hedgehog signalling and its roles in development and disease. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 14(7), 416–29. Goetz SC, Anderson KV (2010) The primary cilium: a signalling centre during vertebrate development. Nat. Rev. Genet. 11(5), 331–44. Falkenstein KN, Vokes SA (2014) Transcriptional regulation of graded Hedgehog signaling. Semin. Cell Dev. Biol. 33, 73–80.

感谢来自美国马萨诸塞州波士顿哈佛大学医学院布莱根妇女医院的 Hans Widlund 教授审阅了此图。

创建于 2006 年 6 月

修订时间 2014 年 7 月

【本文地址】

公司简介

联系我们