论文

据报道，阿尔茨海默病患者死后大脑和血液中的血浆凝血酶减少。我们发现腹腔注射可以改善实验动物的认知功能。在本试验中，我们测试了口服扇贝的缩醛磷脂对轻度AD和轻度认知障碍（MCI）患者认知功能和血液缩醛磷脂变化的疗效。

方法：该研究是一项为期24周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。受试者为328名年龄在60至85岁之间的患者。他们随机接受1毫克/天从扇贝中纯化的缩醛磷脂。该试验在大学医院医疗信息网络注册，编号为UMIN000014945。

结果：在328名入选患者中，276名患者完成了试验（治疗组140名，安慰剂组136名）。在意向治疗分析中，包括轻度AD（20≤ 彩信-J≤ 23）和MCI（24≤ 彩信-J≤ 27），治疗组和安慰剂组的主要和次要转归无显著差异，两组均无严重不良反应。在轻度AD患者中，治疗组WMS-R显著改善，组间差异接近显著性（P=0.067）。在对轻度AD患者的亚组分析中，治疗组女性和77岁以下患者的WMS-R显著改善，组间差异在女性（P=0.017）和77岁以下患者（P=0.029）中具有统计学意义。轻度AD患者在安慰剂组的血浆缩醛磷脂PE下降幅度明显大于治疗组。

解释：口服扇贝缩醛磷脂可改善轻度AD患者的认知功能。

资助：日本血浆凝血酶原协会。

©2017作者。由Elsevier B.V.出版。这是一篇基于CC by-NC-ND许可证的开放获取文章(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

阿尔茨海默病（AD）是一种与年龄相关的神经退行性疾病，随着人们寿命的延长，其发病率不断增加。据估计到2030年，全世界AD的患病率可能达到7400万（世界阿尔茨海默病报告，2015年）。AD的病因和机制尚未完全阐明，而淀粉样蛋白-β和Tau蛋白的进行性沉积被认为是AD的神经病理学特征。另一方面，在AD患者受影响的大脑区域，结果表明，缩醛磷脂降低与AD之间存在密切联系，然而，目前尚不清楚脑组织和血浆中缩醛磷脂的减少是该疾病的原因还是仅仅是疾病的结果。我们小组最近对AD动物模型的研究表明，缩醛磷脂可改善认知功能。

缩醛磷脂是一类特殊的甘油磷脂，其特征是在甘油主链的sn-1位置具有乙烯基醚键，有时称为烯基磷脂或烯基丙烯酸磷脂。它们几乎存在于所有哺乳动物组织中，约占细胞膜总磷脂的18-20%。乳腺组织中主要的缩醛磷脂是缩醛磷脂PE和胆碱血浆凝血酶原。除心脏和骨骼肌外，缩醛磷脂PE比胆碱血浆凝血酶原丰富得多。据报道，哺乳动物的大脑、视网膜、白细胞（免疫细胞）、精子、心脏和骨骼肌中富含缩醛磷脂。缩醛磷脂的这种特征分布表明了缩醛磷脂在哺乳动物中的重要性

缩醛磷脂不仅是动物细胞膜的结构成分和次级的贮存库，还可能参与膜融合、离子转运和胆固醇外流，并在细胞膜中起到抗氧化剂的作用。最近，有报道称缩醛磷脂对γ-分泌酶活性的抑制作用。本研究旨在评估口服扇贝提取物缩醛磷脂是否能改善轻度AD和轻度认知障碍（MCI）患者的认知功能。

本研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估扇贝衍生缩醛磷脂对轻度AD和MCI患者的记忆改善效果。研究期间包括24周的给药期和四周的不给药后治疗期（共28周）。

患者是那些有20到27分评分的患者，即轻度AD患者（20≤ 彩信-J≤ 23）或MCI患者（24≤ 彩信-J≤ 27）所有患者均需符合《精神障碍诊断和统计手册》（DSM-V）第五版中规定的轻度AD或MCI标准。患者在过去六个月内进行的MRI或CT扫描证实没有动脉硬化性痴呆。为了排除抑郁性假性痴呆，还确保患者在三元抑郁量表（GDS-S-J）中的分数不超过5分。服用抗阿尔茨海默病药物的患者在前三个月的治疗方案中没有变化。在整个研究过程中，所有护理人员都必须陪同患者进行所有就诊，并提供患者日常生活和健康状况的信息。如果患者对试验物质的原料扇贝过敏，则排除在外。书面知情同意书来自患者或其护理者。该研究方案得到了福冈大学医院（福冈）、日本樱花诊所（东京）和福冈BOOCS诊所（福冈）的机构审查委员会的批准。这项研究是根据《赫尔辛基宣言》执行的。CAC Croit Corporation（东京）的专家基于分块随机化方法创建了计算机生成的随机分配列表。每个研究地点都提供了根据分配清单编号的供试品试剂盒，并直接给患者。在一些没有冷藏空间的研究场所，患者每月都会通过快递收到测试包。因此，入选患者被随机分配接受1.0 mg缩醛磷脂/日的缩醛磷脂。试验物质为果冻状物质。活性物质和缩醛磷脂在外观和味道上都是一样的。在整个研究期间，患者、护理人员、研究医生和临床工作人员都被蒙在鼓里，接受治疗分配。

在基线检查时或基线检查后一周内，向登记的患者提供试验物质，并指示其每天口服两次，持续24周。他们接受了一个月的额外试验物质，以防错过下一次预定的就诊。为了确认合规性，他们被要求在下次就诊时归还未使用的试验物质。此外，他们还被敦促在研究期间尽量不要改变方案。如果患者改变了他或她的药物使用，我们将终止他或她的观察。我们记录了患者在每次就诊时报告的任何并发症和不良反应。

主要结果指标为MMSE-J。次要结果指标包括韦氏记忆量表修订版（WMS-R）、GDS-S-J、，缩醛磷脂公司的PE水平和缩醛磷脂红细胞膜中的PE，即缩醛磷脂 红细胞膜总磷脂含量。在基线检查时以及第12、24和28周时评估认知功能。从基线检查时处于禁食状态的患者中抽取血液，并在第8、16、20、24和28周测量红细胞缩醛磷脂PE和缩醛磷脂sma公司缩醛磷脂体育课缩醛磷脂PE测量采用之前报告的方法。

安全性评估是通过记录不良事件，并在每次就诊时进行体检和生化血液测试，如肝功能、肾功能、血糖和血脂水平进行的。

统计分析

为了确定样本量，我们假设MMSE-J评分在缩醛磷脂集团和缩醛磷脂 每个患者的SD为15%。统计功效为0.80，单侧显著性水平为0.01，每组所需样本量估计为181。目标入学人数被确定为每人200人。

治疗间差异通过非配对t检验进行评估，组内变化通过配对t检验进行评估。在治疗后认知功能的结果方面有显著效果。该试验在大学医院医疗信息网注册，ID为UMIN000014945。

初步分析

在意向治疗分析中，治疗和缩醛磷脂组的主要和次要认知功能结果。MMSE-J评分在治疗组中显示出几乎显著的改善，而在缩醛磷脂组，导致组间差异无统计学意义。WMS-R（0分钟）和WMS-R（30分钟）评分在两组中均显示出显著改善，但组间差异无统计学意义。红细胞缩醛磷脂PE增加和缩醛磷脂sma公司缩醛磷脂两组患者治疗后PE均下降至不同程度缩醛磷脂 和缩醛磷脂集团。在任何时间点，组间差异均无统计学意义

我们按性别和年龄分析了轻度AD患者的认知功能。轻度AD患者根据中位数分为77岁或以下和78岁或以上两组。在77岁或以下的患者中，治疗组的WMS-R（30分钟）在统计学上显著增加，表明组间差异显著（P=0.029）。在轻度AD女性患者中，治疗组的WMS-R（30分钟）显著改善，组间差异显著（P=0.017）。在按性别和年龄对MCI患者进行分析时，组间无显著差异

据我们所知，这是一项史无前例的试验，旨在探讨认知功能和血液的作用缩醛磷脂 口服药物引起的变化缩醛磷脂 轻度AD和MCI患者。目前的结果显示，治疗组和对照组的主要结局无显著差异。然而，在轻度AD患者中，治疗组的WMS-R评分显著改善，且改善程度似乎大于对照组缩醛磷脂。在轻度AD患者的亚组分析中，女性患者和77岁以下患者的改善更为明显。这些结果表明，扇贝源的纯化缩醛磷脂可能对改善轻度AD患者的记忆功能有效。本研究未发现缩醛磷脂 78岁以上的轻度AD患者或男性AD患者。这些老年患者缺乏疗效的原因可能归因于年龄相关的大脑不可逆退行性改变。目前尚不清楚为什么这种功效在女性身上明显，但在男性身上却不明显，值得注意的是，即使在研究结束时这些发现表明患者可能表现出更强的缩醛磷脂效果优于AD患者。MCI患者可能保留较高的大脑功能。AD患者似乎较少受到缩醛磷脂的影响是因为他们的认知功能下降，并且上述大脑高级功能的下降比MCI患者更明显。这一推测表明人们的心理状态是可以改变的缩醛磷脂 脑组织中的浓度。我们之前的研究表明缩醛磷脂 口服后红细胞膜中的sig显著增加缩醛磷脂, 另一项研究也表明缩醛磷脂sma公司缩醛磷脂口服后不久，PE增加。然而，在目前的研究中，只有1.0毫克/天的缩醛磷脂 对轻度AD患者的记忆功能有影响。这种作用的生理机制缩醛磷脂 口服给药的情况尚不清楚。一个假设是缩醛磷脂 可能通过激素等受体发挥作用。细胞膜脂筏被认为与细胞信号有关。有报道称脂筏富含缩醛磷脂。这些可能表明缩醛磷脂 作为GPCR的一员工作。浓度缩醛磷脂人体PE缩醛磷脂sma约为100μmol/l，但缩醛磷脂 在里面缩醛磷脂sma可作为脂蛋白循环。缩醛磷脂在脂蛋白本身不可能作为受体的配体发挥作用。然而，有可能是免费的缩醛磷脂, 从口腔管理中提取的脂蛋白，即使是少量的，在成为脂蛋白之前，也可能作为肠细胞某些受体的配体发挥作用。众所周知，肠道和大脑之间通过神经、内分泌和免疫途径进行密切沟通另一方面，有许多报告表明二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA）与大脑功能密切相关。扇贝衍生缩醛磷脂在本研究中使用的DHA和EPA可能含有相对大量的DHA和EPA。这些ω-3多不饱和脂肪酸缩醛磷脂 可能对改善轻度AD患者的认知功能有效。一些研究表明，磷脂形式的DHA通过血脑屏障的效率大约是游离脂肪酸形式的十倍，尽管其他研究报告称，富含omega-3脂肪酸（如DHA和EPA）的饮食对AD患者的认知功能的有益影响微乎其微。关于血液的变化缩醛磷脂 治疗后，治疗组与对照组相比有显著性差异缩醛磷脂组为轻度AD患者。