一文读懂丨S

编者按

S-腺苷蛋氨酸（SAMe）是人体内天然存在的一种重要生物活性物质，其水平降低会带来一系列危害，尤其是胆汁淤积。临床上，慢性肝病人群常合并肝内胆汁淤积症（IHC），而胆汁淤积会进一步加重肝脏损伤，严重者可导致肝硬化、肝衰竭，甚至死亡。体外补充SAMe是改善IHC的重要治疗手段。本期“一文读懂”将追本溯源，介绍SAMe改善IHC的内在机制，并分享临床获益人群的新近循证医学证据。快跟随小编一起，重温经典，展望护肝前路！

01 追本溯源：SAMe具有三大护肝机制

SAMe是人体内一种重要的生理活性物质，有着非常广泛的功能，涉及金属解毒和儿茶酚胺的代谢，膜流动性、基因表达和细胞的生长、分化以及凋亡等。作为重要的代谢多效性分子，其发挥作用的重要基础是SAMe结构中的甲基、硫基和丙氨基在代谢途径中的转甲基作用、转硫基作用和转丙氨基作用[1-4]，详见图1。

SAMe转甲基作用可使肝细胞膜和红细胞细胞膜的胆固醇/磷脂的比值降低，提高肝细胞膜的流动性，提高细胞膜上Na+/K+-ATP酶的活性，以改善胆汁分泌和流动的动力。转硫基作用提高谷胱甘肽水平，提高肝细胞对抗自由基和解毒能力；同时，谷胱甘肽转运蛋白可将谷胱甘肽转运到胆汁中，不依赖胆汁盐刺激胆汁流动。转丙氨基作用促进正常肝细胞再生和受损肝细胞修复，抑制炎性细胞因子。

基于以上三大作用机制（转甲基、转硫基和转丙氨基），SAMe在肝细胞型胆汁淤积性肝病患者中发挥重要作用，例如酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、病毒性肝炎、药物性胆汁淤积和妊娠期肝内胆汁淤积。

图1. SAMe的主要代谢途径 注： 腺苷蛋氨酸的代谢与叶酸循环耦合④⑤；腺苷蛋氨酸由蛋氨酸在蛋氨酸腺苷转移酶（MAT）催化的反应中生成①，是机体的主要甲基供体和多胺合成的前体（转丙氨基作用5）。 S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）是转甲基作用的产物②，经SAH水解酶水解后可逆地生成同型半胱氨酸和腺苷③，同型半胱氨酸可由两个酶再甲基化形成蛋氨酸⑤。 同型半胱氨酸可通过转硫基作用形成半胱氨酸⑥⑦ ，最终转变为谷胱甘肽。

02 着眼临床：显著改善肝细胞型胆汁淤积

肝内胆汁淤积症（IHC）普遍存在于各种慢性肝病，2015年统计数据显示上海市住院慢性肝病患者IHC发病率达到了10.26%，且发生率随年龄增加呈上升趋势[1]。早期欧洲开展的一项纳入2520例患者的多中心研究显示，初次诊断的慢性肝病患者中35%出现IHC[2]。所以需要重视慢性肝病人群的IHC监测。

持续IHC可导致肝脏不可逆病变，可能诱发肝硬化、肝癌，最终导致肝衰竭。IHC的持续发作还可导致其他系统的严重并发症发生，如中枢神经系统功能障碍，心血管系统的心肌收缩力下降和心动过缓等，最终致使多系统损伤。因此，临床上需要及时对IHC疾病做出诊断和治疗，并做好全程的监测和随访。

此外，近年来越来越多的数据表明IHC治疗时机应该前移，尽早治疗可实现更多获益。在早期血清碱性磷酸酶（ALP）和γ -谷氨酰转移酶（GGT）异常时就应考虑治疗，而无论患者有无症状。IHC的治疗不仅要考虑疗效和安全性，而且要注重患者治疗的依从性和生活质量的提高。

（一）指南共识建议

SAMe在肝内胆汁淤积治疗中的价值得到广泛认可，被推荐用于包括妊娠、药物、酒精和病毒性肝炎等原因引起的肝内胆汁淤积。其中，《胆汁淤积性肝病管理指南（2021）》推荐SAMe用于胆汁淤积性肝病（B1），以改善胆汁淤积所致的临床症状和肝脏损伤；用于妊娠第２或第３期有胆汁淤积且有症状的患者（B1），以缓解瘙痒并能改善肝生化指标[5]。

我国《肝内胆汁淤积症诊治专家共识（2021年版）》推荐SAMe用于促进肝内胆汁淤积症患者的胆汁排泄，从而有效缓解胆汁淤积[6]。对于胆汁淤积症患者普遍存在抑郁、疲劳等症状问题，SAMe亦可兼顾缓解慢性疾病患者的情绪负担。

此外，共识指出SAMe在酒精性肝病患者中还可以观察到长期生存获益。SAMe临床推荐剂量为1～2 g/d，肌肉或静脉注射，根据病情严重程度可酌情加量，病情稳定后可以改为片剂进行维持巩固治疗。

图2. SAMe被指南共识推荐用于肝细胞型胆汁淤积 注：肝细胞型胆汁淤积常见于酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、病毒性肝炎、药物性胆汁淤积和妊娠期肝内胆汁淤积，SAMe可显著改善这部分人群的胆汁淤积临床症状和肝脏损伤，相关循证医学证据详见下文。

（二）临床循证证据

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改善病毒性肝炎伴肝细胞性黄疸

一项多中心、平行、开放标签研究纳入289例慢性病毒性肝炎伴肝细胞性黄疸患者，并随机分配至接受SAMe治疗8周（n=141）和传统中医疗法（茵陈素+天丹参酮，TCR）治疗8周（n=148），结果表明SAMe治疗组各项肝酶和胆酶指标应答率显著高于对照组[7]，详见表1。

表1. 接受不同治疗后对STB和SCB以及转氨酶水平的应答率 注：STB：血总胆红素；SCB：血结合胆红素；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转移酶；a “应答”定义为恢复正常或减少至基线值的50%以下；b “应答”定义为恢复正常或减少到两倍ULN；* P