Nat Rev Drug Discov重磅综述：神经退行性疾病的新兴治疗理念

　　众所周知，大脑需要ATP形式的持续能量供应，其中大部分能量来源于葡萄糖代谢。而在神经退行性疾病中，大脑糖代谢会发生进展性的、疾病特异性的恶化，导致能量供应产生问题，比如阿尔茨海默病（AD）患者，在症状前期即出现葡萄糖代谢问题。2020年9月发表于Nature Reviews Drug Discovery上的综述“Brain energy rescue: an emerging therapeuticconcept for neurodegenerative disorders of ageing”，全面探讨了通过改善脑能量代谢来对抗神经退行性疾病的治疗策略的现状和前景。

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　　脑能量代谢

　　尽管人脑仅占成人体重的2%，但它却占人体总能量需求的20%。

　　1）ATP

　　ATP是大脑能量代谢的主要供能物质。大部分ATP被用于Na+/K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶，这两种离子泵可以在神经元信号传导中重置离子梯度。在能耗分配上，兴奋性（谷氨酸能）神经元消耗的脑ATP占80-85%，抑制性神经元和其他细胞消耗余下的15-20%ATP。此外，ATP也可以作为一种神经递质，由神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞释放。

　　2）葡萄糖

　　大脑中95%以上的ATP是由葡萄糖代谢产生的。在脑中，葡萄糖的摄取是通过不同类型细胞形成的神经血管单元完成的，这一单元包括脑毛细血管内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞和神经元，其中神经元是葡萄糖摄取的最终获益者。

　　脑对外周葡萄糖的摄取力度，并不受外周葡萄糖水平影响，而是由活化的神经元对能量的需求所驱动的。实际上，在正常情况下，外周向大脑运输葡萄糖的能力超过大脑能量需求的2-3倍。简而言之，葡萄糖被积极的拉入大脑中，以满足局部升高的神经元活性的能量需要。葡萄糖的运输是通过不同葡萄糖转运蛋白（glucose transporters，GLUT）相互协调完成的，其中，GLUT1分布于毛细血管上皮和少突胶质细胞，GLUT1、2和7分布于星形胶质细胞的细胞膜上，GLUT3和4分布于神经元上。调动GLUT4可以维持突触活性，而GLUT4膜易位在肌肉和脂肪组织中是依赖胰岛素调节的，在神经元中这种机制可能同样存在，这也解释了为什么在神经变性疾病中胰岛素抵抗通常以神经元葡萄糖摄取率降低为主要特征。

　　为了从毛细血管到达神经元，血液葡萄糖可以通过细胞外隙直接扩散或者通过星形胶质细胞包绕毛细血管壁和神经突触的终足进行运输。在后一种方式中，葡萄糖从毛细血管壁通过GLUT1进入星形胶质细胞再在临近神经元和少突胶质细胞的突触周围通过GLUT1离开星形胶质细胞（图1），完成从毛细血管到神经元的葡萄糖运输。进入星形胶质细胞的葡萄糖去向主要有2种，一是代谢产生ATP，二是转化成乳酸，乳酸既可以作为神经递质发挥作用也可以成为一种替代的能量来源。

　　3）脑细胞的能量消耗

　　神经元所需的ATP主要是通过线粒体内葡萄糖氧化磷酸化生成的，另外一少部分是通过细胞质糖酵解生成的。由于神经元需要支持突触传递的高能量需求，所以与星形胶质细胞相比，神经元具有更多的活性丙酮酸脱氢酶和更高的三羧酸循环活性，而星形胶质细胞的能量需求则主要由糖酵解来满足。

　　有一种假说叫做“星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭假说”，该假说认为神经元在神经传递过程中释放谷氨酸刺激临近星形胶质细胞的葡萄糖摄取、糖原分解代谢、有氧糖酵解和乳酸产生。而星形胶质细胞产生的乳酸被认为是用来维持神经可塑性的。

　　少突胶质细胞主要通过有氧糖酵解获得ATP，它们利用乳酸满足自己的能量需求，也向临近的轴突供应乳酸，这一过程由神经元释放的谷氨酸进行局部调节。

　　与星形胶质细胞和少突胶质细胞不同，小胶质细胞不直接为神经元提供能量，但激活的小胶质细胞释放的大量乳酸很可能被局部神经元回收。在神经退行性疾病中，受神经炎症的影响，小胶质细胞的产能方式会从以氧化磷酸化为主转化成有氧糖酵解为主，同时伴随着GLUT1和GLUT4的表达上调。同时，当大脑葡萄糖供应持续紧缺时，激活的小胶质细胞的高能量需求会进一步限制神经元的能量供应。

　　4）神经元网络与能量利用

　　星形胶质细胞到突触和少突胶质细胞到轴突的能量底物的提供对于大脑网络内和大脑网络之间的交流都是至关重要的。不同的脑区之间通过有髓轴突相互联系，然而在神经退行性疾病中这种联系受到了破坏，例如AD和额颞叶痴呆（FTD）中的皮质-皮质环路，亨廷顿病（HD）中的皮质-纹状体通路，肌萎缩侧索硬化（ALS）中的皮质脊髓束以及帕金森病（PD）中的黑质-纹状体投射。

　　5）神经内分泌机制

　　多种细胞和动物模型证实，胰岛素对脑能量供应的平衡和功能有着积极的影响。在海马和皮层中，胰岛素可以增加神经元GLUT4对葡萄糖的摄取，从而加强神经元的能量供应。胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF1）的激活也可以促进突触可塑性和维持认知功能。由此可见，维持正常状态的胰岛素敏感性是十分重要的；在AD中，胰岛素抵抗作为一个重要的危险因素，不仅干扰了胰岛素对能量供应的调节，更破坏了脑内的胰岛素信号通路。此外，其他激素，包括胃饥饿素、促泌素、瘦素、淀粉纤维素和脂联素，同时调节食欲和能量稳态，在神经退行性疾病中影响着脑功能的方方面面。

　　6）酮类和乳酸在大脑中的应用

　　酮类和乳酸是葡萄糖的主要替代燃料，两者可以通过星形胶质细胞和毛细血管内皮细胞上的单羧酸转运体输送到大脑。与葡萄糖不同，大脑对酮类的摄取力度依靠的是酮在血浆中的浓度，而不是大脑细胞的能量需求。同时，酮不会进行有氧糖酵解，也不能代谢成乳酸，只能通过氧化磷酸化产生ATP。

　　7）肠-脑轴

　　肠道微生物参与胃肠道和大脑之间的双向交流，产生营养物质并调节整体能量稳态。在神经变性疾病中，肠道微生物群的失调也会影响能量供应。膳食纤维是肠道微生物群产生短链脂肪酸的一类重要底物，同时，膳食纤维还可以降低葡萄糖吸收进而起到增加胰岛素敏感性的作用。肠道微生物群产生的短链脂肪酸，尤其是丁酸盐类，是肠细胞的主要燃料。在动物模型研究中，外源性的丁酸盐类可以促进树突棘的发育、长时程增强、髓鞘发生和记忆形成。然而，内源性的丁酸盐含量很低，所以丁酸盐可能不会是脑能量供应的常用底物，而是可以通过肠-脑轴发挥作用。

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　　神经退行性疾病中的脑能量代谢受损

　　脑葡萄糖代谢受损会引起离子跨膜转运、囊泡回收和突触信号传导的失调。脑能量代谢的破坏在不同神经退行性疾病中往往表现为不同顺序的脑区受损。事实上，在神经变性病中的脑葡萄糖低代谢不是由单一原因引起的：神经元葡萄糖摄取降低、有氧糖酵解和三羧酸循环的受损、轴突运输功能失调和胶质细胞对神经元能量供应的缺失，这些都是导致葡萄糖低代谢的原因。

　　1）AD

　　AD是最常见的神经退行性疾病。它与体重减轻和食欲不振以及2型糖尿病相关，这些因素都可以导致大脑能量供应的降低。AD的特征在于葡萄糖摄取降低、三羧酸循环活性下降、线粒体功能失调以及星形胶质细胞和少突胶质细胞给予神经元的能量支持中断。同时，神经炎症可以促进小胶质细胞对葡萄糖的争夺，进一步加重神经元的葡萄糖低代谢。已有证据表明，在被诊断为AD前，患者脑中葡萄糖代谢已产生特征性的区域性破坏，表现为内嗅皮层和顶叶皮质包括楔前叶的葡萄糖摄取率降低，但脑内氧、乳酸和酮代谢仍然正常或接近正常。这种具有特异性的脑区葡萄糖代谢的破坏可以区分AD和其他神经退行性疾病比如FTD、PD、路易体疾病和其他类型痴呆。

　　2）PD

　　在PD中，除了小脑，纹状体、额叶和其他一些皮层区域都可以观察到葡萄糖代谢下降。这种低代谢区域分布和特异性的运动与认知功能失调脑区相关，并能够预测疾病的进展。同时，在PD黑质致密部中也发现明显的线粒体断裂和功能失调，包括糖酵解降低和线粒体呼吸链复合体Ⅰ活性下调。此外，有证据表明，神经炎症进一步损害了PD中神经元的能量供应。

　　3）HD

　　在HD中，葡萄糖摄取、有氧糖酵解产生的ATP、线粒体功能和氧化磷酸化活性均有降低。虽然纹状体中星形胶质细胞可以氧化脂肪酸作为替代能源，但是活性氧却会进一步损害组织。此外，由于突变的亨廷顿蛋白的干扰，HD神经元也表现出糖酵解的受损和囊泡轴突运输的破坏。

　　4）ALS和FTD

　　这两种疾病均以增加的能量消耗为特征，不同的是，FTD患者表现为独特的甜食喜好和体重增加，而ALS患者则是由于营养能量补充不足出现体重下降。脑能量代谢的恶化情况在ALS和FTD中也有不同表现。FTD患者主要表现为额叶、纹状体和丘脑的葡萄糖代谢和脑血流的下降，这是由于线粒体功能失调导致了向内质网的信号传递减少和异常线粒体自噬。而ALS则表现为皮质、脊髓和运动神经元以及肌肉中神经肌肉接头的线粒体功能失调和糖酵解减少。此外，有研究发现，ALS的超氧化物歧化酶1（SOD1）小鼠模型中，磷酸戊糖途径也受到了损害。

　　5）能量缺乏和神经毒性蛋白

　　脑葡萄糖低代谢会导致AD的突触丢失和神经元死亡，使得能量缺乏和神经毒性蛋白的积累在一个恶性循环中相互加剧。神经元葡萄糖摄取降低和线粒体能量产生不足会影响大脑中β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的清除；而Aβ和tau的积累会触发线粒体损伤，破坏能量产生并增加氧化应激。这些神经毒性蛋白还会通过抑制GLUT4和磷酸果糖激酶，阻断葡萄糖摄取、有氧糖酵解和ATP合成。这种代谢不足可以进一步诱发细胞损伤和神经炎症，使得“葡萄糖低代谢-毒性蛋白积累-神经变性”的循环持续存在。在AD中，这种恶性循环不仅会导致患者记忆力和认知能力下降，还可能引起患者的异常行为。

　　6）能量代谢与内分泌失调和疾病危险因素

　　胰岛素抵抗是AD、PD、FTD、ALS甚至HD的共同特征，随着胰岛素和IGF1受体的信号传导的降低，神经元功能、突触可塑性和细胞完整性都会受到不同程度的破坏。尽管胰岛素本身并不能促进脑的葡萄糖摄取，但在表达胰岛素敏感性GLUT4蛋白的皮层海马神经元中，胰岛素抵抗却可以降低这些神经元对葡萄糖的摄取。此外，能量代谢的变化也与疾病的某些危险因素相关，这些因素包括年龄、代谢失调、雌激素以及遗传因素等。

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　　以改善脑能量代谢为基础的治疗方法

　　如前所述，神经退行性疾病中脑葡萄糖代谢受损引起了神经元功能障碍。尤其在AD中，脑葡萄糖摄取和代谢的进行性降低使得脑能量供应的持续性短缺，导致脑细胞功能失调和神经毒性蛋白的积累，最终引起认知下降和神经精神症状。一旦糖酵解和神经元功能被破坏，单纯的提高外周葡萄糖浓度并不能改善脑能量不足，反而会造成胰岛素抵抗的加剧。此外，在神经变性病中，并不是单一的通路引起了脑能量缺乏，改善脑能量代谢可能需要通过靶定多种不同的代谢通路和进程来实现，这是由不同疾病在能量代谢失调中的特异性表现决定的。

　　1）改善线粒体功能

　　检测线粒体完整性的方法通常是间接的，但研究者通过对年轻APOE ε4携带者进行脑组织尸检，发现了脑组织中细胞色素c活性的降低，这提示AD症状前期个体脑中即存在线粒体功能受损。改善线粒体功能的药物有CP2、MitoQ、白藜芦醇、喹唑啉酮及其衍生物等。

　　CP2是一种三环吡喃酮，在转基因AD小鼠模型中，它被认为可以改善认知功能和行为症状。CP2还可以结合并部分抑制线粒体复合物Ⅰ的黄素单核苷酸亚基，改善线粒体的生物合成，从而发挥作用。此外，体内实验表明，CP2可以提高AMPK活性，促进神经元对氧化应激的抵抗，降低脑中Aβ和磷酸化tau的水平，改善轴突运输并增加脑源性神经营养因子（BDNF）和突触蛋白的水平。线粒体靶向抗氧化剂MitoQ可以减少线粒体的氧化应激，并在几种神经退行性疾病模型中被证实可以发挥神经保护作用。白藜芦醇既可以通过SIRT11-AMPK-PGC1α途径促进线粒体的生物发生；又可以通过募集AMPK增强自噬，清除受损的细胞器和错误折叠的蛋白质，从而促进ATP的产生。喹唑啉酮及其衍生物如线粒体分裂抑制剂1（Mdivi-1）最初被描述为线粒体自噬的选择性抑制剂，但现在体内体外实验证实了它在AD、PD中的神经保护作用，并且其对线粒体融合和线粒体生物发生都具有改善作用。

　　2）改善氧化还原状态、糖酵解和三羧酸循环

　　细胞氧化还原状态通常通过NAD+与NADH比率来衡量。一般说来，任何可以提高血NAD+水平或血NAD+/NADH比例的营养和代谢产物都会改善大脑的能量状态。NAD+的前体烟酰胺核苷可减轻AD转基因小鼠模型的认知障碍、突触变性和神经元死亡；还可以改善PD动物模型神经元的线粒体功能，并减少与年龄有关的多巴胺能神经元损失和相关的运动功能障碍。特拉唑嗪（一种用于治疗良性前列腺肥大的药物）可以增加磷酸甘油酸酯激酶1的活性，促进有氧糖酵解和ATP的产生。临床上服用特拉唑嗪治疗其他疾病的患者患PD的风险降低，且PD患者的病程进展显著减慢。补充丙酮酸可通过提高丙酮酸脱氢酶的活性潜在地改善大脑的能量。此外，其他干预措施，比如补充β-羟基丁酸酯、辛酸、草酰乙酸和癸酸等以及生酮饮食或热量限制在临床前研究中均被证实可以增加脑中三羧酸循环的活性。

　　3）基于酮的策略

　　多项临床试验表明，生酮干预可以改善AD和PD症状。但是由于酮在体内的半衰期短，因此生酮干预的主要挑战是维持酮在体内的治疗水平。

　　4）增加胰岛素敏感性

　　脑能量稳态与外周胰岛素敏感性密切相关，两者均取决于总体能量摄入和能量利用之间的平衡。外周胰岛素敏感性的两大主要决定因素是锻炼和精制碳水化合物的摄取。目前除了改善生活方式外，注射胰岛素成为治疗2型糖尿病的常用方法，但副作用是低血糖发作和胰岛素抵抗恶化，这两个副作用都会增加死亡率。

　　鼻内注射胰岛素和胰岛素增敏剂可能会减轻胰岛素抵抗和葡萄糖缺乏的有害影响。经鼻给药的胰岛素直接通过嗅觉神经元进入大脑，从而可以治疗中枢神经系统胰岛素抵抗，同时使发生全身性低血糖的危险性降至最低。短期研究表明，鼻内给药的胰岛素可增强轻中度AD患者的认知功能。其他干预方式，包括使用利拉鲁肽、胃饥饿素、瘦素、脂联素和淀粉纤维素等，都可以通过改善胰岛素敏感性缓解神经退行性疾病的症状和病程。

　　5）恢复下游信号

　　和作为能量底物的作用不同，葡萄糖还有一个重要的作用是产生O型-β-N-乙酰氨基葡萄糖（O-GlcNAc）。O-GlcNAc会经过翻译后修饰被可逆的添加到含有丝氨酸和苏氨酸残基的蛋白质上，这种修饰称为O糖基化。O糖基化可以维持轴突稳定性和树突可塑性，同时对糖酵解和线粒体功能都有重要作用。AD转基因小鼠模型中，Aβ和磷酸化tau蛋白的产生导致O糖基化的下调。在神经退行性疾病实验模型的研究中，新兴治疗试剂旨在恢复这些疾病中相关蛋白的O糖基化。

　　6）其他干预方式

　　此外，一些新兴的针对神经退行性疾病的治疗技术，比如，通过乙酰化/去乙酰化的表观遗传干预、靶定特定mRNA或非编码RNA的基因疗法和可作用于脑组织的光生物调节疗法，也正处于研究之中。

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　　总结和展望

　　本文详细总结了脑ATP的产生、利用和在神经退行性疾病中的变化，综述了神经退行性疾病脑葡萄糖低代谢的原因和改善方法。正如婴儿期的正常神经认知发展取决于充足的大脑能量供应一样，衰老过程中认知能力和脑功能的维持取决于大脑的能量需求能否能够持续的得到满足。未来，改善和维持大脑的正常能量供应状态可能会成为延缓神经退行性疾病发生发展的努力方向。

　　编译作者：十级胖胖 (Brainnews创作团队) 

　　校审： 小言、Simon (Brainnews编辑部)