晚期前列腺癌治疗的规范及最新进展

若不进行局部治疗，对于非转移性前列腺癌，指南首先推荐观察等待而不是开始内分泌治疗，以获得更好的治疗获益和治疗不良反应之间的平衡。

mHSPC

去势治疗可作为部分局部晚期疾病的新辅助/辅助治疗，也是转移性前列腺癌的主要治疗方式，可使90%的患者PSA下降至正常水平或更低且使>80%的患者产生客观肿瘤缓解。去势治疗的方式可分为手术去势（双侧睾丸切除）和药物去势（GnRH激动剂或GnRH拮抗剂）。手术去势可在12 h内迅速使血清睾酮水平下降并维持于低水平状态，费用低，并发症少，但效果不可逆且对患者会造成一定的心理影响。药物去势主要运用的是GnRH激动剂，主要包括亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林，通过释放黄体生成素和卵泡刺激素，达到下调脑垂体GnRH受体，抑制黄体生成素和卵泡刺激素释放，从而减少睾酮的产生。该作用机制也使运用GnRH激动剂会引起早期的“反跳现象”，所以对于转移性尤其是脊椎转移患者，在GnRH激动剂注射前（通常1周）需要预先给予抗雄药物（如比卡鲁胺）以预防“反跳现象”引起的骨痛加重、脊髓压迫、急性尿路梗阻及因高凝状态导致的心血管死亡事件等。GnRH拮抗剂[如地佳瑞克(degarelix)]可与GnRH受体可逆结合，从而直接减少促性腺激素的释放继而抑制睾酮的释放，不会引起肿瘤反跳，无需预先服用抗雄药物。药物去势和手术去势比较，在患者总体生存和疾病无进展生存方面无明显差异，但可有机会给予间歇治疗，逆转低睾酮血症引起的症状和避免手术切除睾丸引起的心理不适。最近另有数据显示，手术去势相对药物去势，并发症较少发生，如骨折、外周动脉疾病和心血管相关不良事件等。

第一代抗雄药物主要包括比卡鲁胺和氟他胺。既往可联合去势治疗作为全雄阻断治疗高负荷肿瘤，但是结果显示获益相对单纯去势治疗非常有限。其单药治疗效果也不如去势治疗，目前并未被推荐作为主要治疗，通常作为对单纯去势治疗反应欠佳或去势治疗后PSA进展的补充治疗。此外，比卡鲁胺联合度他雄胺也未显示在转移性前列腺癌的任何获益。

间歇性内分泌治疗可通过恢复睾酮生成缓解相关不良反应，但并不延长总体生存，可作为局部晚期辅助治疗的选择，但圣加仑共识并不支持其在转移性疾病的应用。

去势治疗联合多西他赛化疗（75 mg/m2静脉注射，3周为1个周期，共6个周期）已作为mHSPC的一线治疗选择推荐，这基于2项3期临床试验（ECOG3805/CHAARTED和STAMPEDE）。CHAARTED试验数据显示，联合治疗较单独去势治疗可延长总体生存（57.6个月vs 47.2个月），其中高负荷肿瘤[存在内脏转移和(或)≥4处骨转移灶，且其中≥1处为盆腔或脊椎以外的骨转移]患者更显著获益（HR=0.63），而低负荷肿瘤患者没有因此获益（HR=1.04）。STAMPEDE试验是一项多臂3期试验，包括M0和M1的去势敏感性前列腺癌。在M1患者中观察到增加化疗后获得生存获益（65个月vs 43个月），证实CHAARTED试验的结果。在上述2项临床试验之前，GETUG15是第1个关于多西他赛应用于mHSPC的3期研究，显示可提高疾病无进展生存，但是总体生存未获得阳性结果。CHAARTED试验也正是基于GETUG15后期分析，在制定患者纳入标准时提出高负荷肿瘤的概念。

去势治疗联合阿比特龙（1000mg，每天1次）及泼尼松（5mg，每天1次或每天2次）于2018年2月被美国FDA批准可用于治疗mHSPC。这一获批同样是基于2项随机3期临床试验（LATITUDE和STAMPEDE）。LATTITUDE试验显示，高危（至少符合以下2点：GS 8～10、≥3处骨转移和有内脏转移）患者接受此联合治疗较单纯去势治疗有总体生存获益（HR=0.62），3年总体生存率从49%可提高至66%。STAMPEDE试验纳入的患者主要由转移性患者组成，也包括少数高危局部晚期疾病患者。转移性患者持续使用阿比特龙直至发生进展，高危局部晚期患者若接受局部放疗则连续使用阿比特龙2年。所有患者都有总体生存获益（HR=0.63）。该试验的对照组中有约58%的患者在进展后接受阿比特龙或恩杂鲁胺（enzalutamide），试验组仍有总体生存获益也显示了早期使用阿比特龙的生存优势。

nmCRPC

绝大部分患者最终会进展到去势抵抗阶段。研究显示，接受去势治疗的肿瘤微环境存在自分泌和(或)旁分泌雄激素合成的增强。非性腺来源的雄激素信号纠正了既往关于CRPC对其余内分泌治疗也无效的观点。近些年，新型内分泌药物的研发也极大改善了这一阶段疾病治疗的现状。

nmCRPC（也可称为M0CRPC）是指去势治疗后已导致去势抵抗同时没有常规影像学检查可探及的远处转移灶的疾病。目前，仍没有针对这组患者的标准治疗，然而如何阻止转移发生是延缓疾病进展、降低并发症发生率以及延长生存的关键，尤其是那些PSA倍增时间