干货

NO.2 PD-L1的抗体药

Durvalumab（商品名Imfinzi，俗称I药）、Atezolizumab（Tecentriq，俗称T药）、Avelumab（Bavencio,俗称B药）

NO.3 CTLA-4的抗体药

伊匹单抗（ipilimumab，商品名Yervoy）

表1：常见的几种免疫检查点抑制剂在各类肿瘤中的研究[1]

免疫检查点

免疫检查点的分类

除了常见的PD-1PD-L1，CTLA-4还有哪些免疫检测点呢？做过免疫的可能会说有TIM3和LAG3，其实还有其他的免疫检查点，例如：TIGIT、NKG2A、B7-H3、VISTA、 LAG3、2B4 等等。今天跟着桃子师姐盘点常见的6类免疫抑制受体

01 CTLA-4

细胞毒性T细胞相关抗原蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4)——CTLA-4(CD154)。CTLA-4是T细胞中的共抑制分子，B7-CD28 / CTLA-4共刺激途径可以为T细胞活化提供关键信号。由于存在两个137个家族成员B7-1和B7-2，以及两个相应受体CD28和CTLA-4，因此通过该途径发出的信号十分复杂。用抗CTLA-4单克隆抗体进行的研究表明，CTLA-4在T细胞活化中既有正面作用，也有负面作用。[2-3]

表2：B7-CD28家族蛋白[2]

02 PD-1PD-L1

03 LAG3和TIM-3

淋巴细胞活化基因3（lymphocyte-activation gene 3，LAG3/CD223)、T细胞免疫球蛋白和含有-3结构域粘蛋白（T cell immunoglobulin and mucin domain containing-3，TIM-3，由 HAVCR2基因编码）在实体瘤中是比较广泛存在的免疫检测点。LAG-3与CD4有同源结构，可以和CD4竞争性结合HLA-Ⅱ，导致HLA-Ⅱ介导的抗原呈递效果减弱，从而导致免疫抑制。TIM-3是产生IFN-γ的CD4 + Th1 和 CD8 + T 细胞的抑制性受体，PD-1 和 TIM-3的共表达是T细胞严重衰竭的特征之一，主要是由于细胞因子的产生显著减少以及抑制了T细胞的增殖。[4]

04 NECL

Receptors for nectin and nectin‐like，粘连蛋白和类粘连蛋白受体蛋白（NECL），最近被作为作为癌症免疫治疗的主要新兴靶点，备受关注。主要包括DNAM-1(DNAX accessory molecule-1)、CD226、PTA1、TLISA1(T lineage‐specific activation antigen 1)、CD96 [Tactile (T cell activation, increased late expression)]、TIGIT（T cell immunoglobulin and ITIM domain，也称为WUCAM)、Vstm3（V-set and transmembrane domain‐containing protein 3) 和VSIG9（V‐set and immunoglobulin domain‐containing protein 9)。DNAM‐1、TIGIT和CD96在T细胞和NK细胞上表达，并共享CD155[脊髓灰质炎病毒受体(PVR)，NECL‐5]配体。DNAM‐1是一种共刺激分子，已知可刺激细胞毒性淋巴细胞功能，DNAM‐1在癌症中的保护作用已被证实。相比之下，使用CD96−/−小鼠获得的数据表明，CD96作为一种抑制受体，促进肿瘤从免疫系统逃脱。与CD96相似，TIGIT是细胞毒性淋巴细胞的负调节因子。TIGIT已经成为癌症治疗的一个特别有吸引力的靶点，使用TIGIT−/−小鼠的实验表明，以TIGIT为靶点是安全的，并且可能比anti -PD-1或anti - CTLA‐4单克隆抗体触发更少的irAEs。[5]

05 Siglecs family

Siglecs family (Siglec-7/9), 例如CD200R 和CD47。

唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素(Siglecs)是免疫调节唾液酸结合受体，属于i型凝集素家族。Siglecs在各种免疫细胞上表达，包括淋巴和骨髓来源的免疫细胞，即中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、NK细胞、DCs、肥大细胞、B细胞和T细胞。

CD47又称整合素相关蛋白(integrin-associated protein, IAP)，是Ig超家族中广泛表达的糖蛋白(281)。它最初是在白细胞上发现的，是一种参与细胞信号转导的膜蛋白，由细胞因子3整合素介导。它是一种跨膜蛋白，除了整合素外，还能与血小板反应蛋白-1 (TSP-1)和信号调节蛋白-1 (SIRP)相互作用，通过抑制吞噬作用、抗原呈递和T/NK细胞抑制参与癌症的免疫逃避。

CD200R是另一种表达于T、B、NK和髓系细胞上的抑制受体(262-264)。CD200作为其配体，除在各种肿瘤上表达外，CD200还表达于各种正常组织，如中枢神经系统、视网膜、毛囊细胞、血管内皮细胞、胸腺细胞以及活化的T、B和DCs。[6]

表3：CD200和CD47的抑制剂的临床测试果[6]

06 MHC-I特异性NK抑制受体

MHC-I特异性NK抑制受体主要有KIRs和NKG2A和CD94。

其他免疫检查点

除了在上面列举的免疫检查点抑制受体，还有其他其受体，例如B7-CD28家族的 B7-H3、VISTA (PD-1H)、B7-H7，肿瘤坏死因子受体超家族成员18的(TNFRSF18; encoding GITR)、TNFRSF4 (encoding OX40)、 TNFRSF9 (encoding 4-1BB)，白细胞免疫球蛋白样受体(LIR)或免疫球蛋白样转录本(ILT)家族的五个抑制性受体LIRB1-5、 IL-1R8 ，CD2、LAYN等等。[6,8]

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参考文献：

[1]. Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors.

[2]. The complex role of B7 molecules in tumor immunology.

[3]. Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4.

[4]. Primary and acquired resistance mechanisms to immune checkpoint inhibition in Hodgkin lymphoma.

[5]. TIGIT as an emerging immune checkpoint.

[6]. NK Cell-Based Immune Checkpoint Inhibition.

[7]. Targeting NK Cell Checkpoint Receptors or Molecules for Cancer Immunotherapy.

[8]. CD8 + T cell states in human cancer: insights from single-cell analysis.

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