新进展，USP2抑制剂可消除在肿瘤治疗中产生的毒性

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作者：Alan

导读：近日，来自美国的研究团队在《Nature Communications》上发布了名为“Targeting USP2 regulation of VPRBP-mediated degradation of p53 and PD-L1 for cancer therapy”的文章，他们称可以基于p53基因，在治疗中解决抑制剂在临床研究中产生的毒性问题。

在以往的研究中，MDm2抑制剂在临床研究中显示出严重的毒性，因此需要探索不同方法实现以p53基因为介导的肿瘤抑制治疗。研究团队发现USP2抑制剂和抗pd1单克隆抗体联合治疗可使野生型的p53肿瘤完全消退，且在体内处理后没有观察到其明显的毒性。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-37617-3#MOESM1

研究介绍

01

TP53是人类癌症中最常发生突变的驱动基因。许多人类的肿瘤中都保留了野生型TP53基因，然而通过p53基因抑制肿瘤的活性也会损害人体的其它机制。因此恢复p53的功能仍然是治疗野生型TP53肿瘤的一个重要目标。

一种常见方法是抑制Mdm2。Mdm2是主要的泛素E3连接酶，通常与p53结合并下调其功能。事实上早期工作已经确定，在临床前的模型中，Mdm2-p53相互作用的小分子拮抗剂可有效地重新激活p53基因的肿瘤抑制功能，此后已经开发出多种高效的Mdm2-p53拮抗剂(也称为Mdm2抑制剂)，并在体外进行了试验。

然而，这些Mdm2抑制剂在临床试验中并没有被证明非常有效，主要原因是它们对正常组织产生毒性。许多研究也报告了许多不良反应，包括骨髓抑制、胃肠道症状、体重减轻、产生疲劳感和对心血管产生毒性。在AML14患者中也有使用Mdm2抑制剂治疗而死亡的相关报道。

研究团队发现，靶向USP2/VPRBP通道可以释放p53基因在癌细胞中的潜在肿瘤抑制活性，避免Mdm2抑制剂产生严重毒性，并与免疫检查点阻断疗法产生有效协同作用，显著消退了人体内的肿瘤。

研究结果

02

抑制VPRBP可激活p53基因，同时诱导PD-L1表达的非p53产生依赖性上调。

VPRBP最初被鉴定为一种结合并调节HIV-1病毒蛋白R51转录活性的细胞蛋白。团队的研究表明，VPRBP也是一种转录抑制因子，可与p53的c端结构域相互作用并拮抗其转录活性。VPRBP与Mdm2一样，能在几种肿瘤类型中表达，因此VPRBP也代表着在人类癌细胞中重新激活p53功能的潜在靶点。最后，在许多人类癌细胞系中，无论其p53状态如何，VPRBP损耗均可上调PD-L1水平。总之，这些数据表明，VPRBP失活增强了p53基因的功能，同时能够在不依赖于p53基因的情况下诱导PD-L1的表达。

抑制VPRBP能够让p53基因产生依赖，阻断体内肿瘤生长。

为进一步阐明VPRBP在调节p53基因中的作用，研究团队测试了抑制VPRBP的表达是否影响免疫缺陷裸鼠的肿瘤生长。与预期一致，shRNA介导的VPRBP损耗在EMT6小鼠乳腺肿瘤细胞中，并激活p53基因诱导p21和PUMA的表达，但在缺失p53基因的相同EMT6细胞中没有产生表达(图4a)。此外，VPRBP损耗显著降低了EMT6细胞的小鼠乳腺异种移植瘤的生长(图4b, c)，在缺失p53基因的相同EMT6细胞异种移植瘤中这一效果也基本消除(图4b, d)。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-37617-3#MOESM1

最后，为了确定USP2抑制是否通过增强肿瘤细胞自主的p53功能来增强PD-1/PD-L1阻断的疗效，研究人员还在携带缺失p53基因EMT6肿瘤的小鼠中检测了联合治疗的效果，联合治疗对治疗缺失p53基因的EMT6肿瘤的疗效要小得多，它仅延长了一部分小鼠的生存时间。

数据表明，联合应用USP2抑制剂和PD-1/PD-L1阻断可有效抑制体内肿瘤生长，而USP2抑制剂对此效应的作用依赖于p53基因的肿瘤细胞自主活性。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-37617-3#MOESM1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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