国产首款PCSK

　　8月16日，信达生物自主研发的PCSK-9抑制剂托莱西单抗注射液(研发代号：IBI306)获得NMPA批准上市，用于治疗原发性高胆固醇血症(包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症)和混合型血脂异常的成人患者。值得一提的是，此次获批也让托莱西单抗成为我国首个获批的本土自主研发PCSK9抑制剂。

　　除了此次获批上市的莱西单抗注射液外，目前全球还获批了3款PCSK9抑制剂，包括安进的依洛尤单抗(evolocumab)和赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗(alirocumab)这两款抗PCSK-9单抗，以及诺华的siRNA基因疗法药物Inclisiran。值得注意的是，PCSK9抑制剂这类降脂药引起肿瘤界的关注，原因在于其与PD-1/L1抑制剂展现出的联合治疗肿瘤潜力。

提高免疫检测点抑制剂靶点响应

　　PCSK-9是一种肝细胞合成的丝氨酸蛋白酶，被认为是抑制调控胆固醇代谢的关键蛋白。在健康人体中，低密度脂蛋白受体(LDL-R)与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)结合后形成复合物，并由网格细胞胞吞入肝细胞内，二者解离后LDL-R重新回到肝细胞表面。而PCSK-9能够与LDL-C竞争性地结合肝细胞表面LDL-R，与之相互作用形成的PCSK-9/LDL-R复合物进入肝细胞到达溶酶体降解LDL-R，防止LDL-R再循环到肝细胞膜表面。如此可以降低肝细胞表面的LDL-R，使得肝脏清除LDL-C的效率下降，血液中的LDL-C水平升高。因此，针对于PCSK-9靶点的抑制剂，就自然成为降低LDL-C水平的利器。

　　但PCSK-9抑制剂的作用并未局限于此。2020年11月，来自杜克大学(Duke University)、中山大学、上海交大、复旦大学等机构的研究者在《Nature》上共同发表了一篇名为“Inhibition of PCSK9 potentiates immune checkpoint therapy for cancer”的文章，该研究发现并揭示了PCSK-9抑制剂对肿瘤免疫治疗的潜力，这类药物能够有效提高肿瘤对免疫检查点抑制剂的响应。

　　研究已证实，免疫检查点(Immune checkpoint)机制可以控制免疫反应的强度和持续时间，减少免疫应答对健康组织的伤害，避免过度活跃免疫应答导致的炎症反应和自身免疫性疾病。简而言之，免疫检查点就像人体免疫系统中的“刹车器”，防止T细胞过度激活，进而引发炎症损伤等，起着保护作用。但是“狡猾”的肿瘤细胞可以利用这一机制，通过过度地表达免疫检查点分子，使人体免疫反应受到抑制，从而产生“免疫逃逸”，让其可以生长、增殖。目前，研究和应用最广泛的免疫检查点抑制剂为PD-1/PD-L1和CTLA-4。

　　其中，以PD-(L)1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂的成功，开启了肿瘤免疫治疗的时代，也在逐步改写各个癌种的治疗方案，但免疫检查点抑制剂只能使10%-30%的患者治疗后长期生存率获益，大多数癌症患者仍然无效。因此，如何提高免疫检查点抑制剂的普遍适用性，已成为癌症免疫治疗领域最热门的研究方向。

　　上述这项研究就以时下火热的PD-(L)1抑制剂为对象，并发现了抑制PCSK-9是增强免疫检查点抑制剂疗效的一种有前途的方法。中和PCSK-9可能能够促进T细胞的瘤内浸润，从而使肿瘤对免疫检查点治疗更敏感。该研究为未来在癌症患者中开展调查“PCSK9抑制剂+免疫检查点抑制剂”这种联合治疗策略的临床试验提供了令人信服的理论依据。

　　该研究结果表明，PCSK-9抑制剂调节胆固醇代谢的关键蛋白质，可以通过独立于PCSK-9胆固醇调节功能的机制促进肿瘤对免疫检查点治疗的反应。删除小鼠癌细胞中的PCSK-9基因会以依赖于细胞毒性T细胞的方式显著减弱或阻止它们在小鼠中的生长，同时还增强了针对检查点蛋白PD-1的免疫疗法的疗效。此外，临床批准的PCSK-9中和抗体与抗PD1疗法协同抑制小鼠癌症模型中的肿瘤生长。通过基因缺失或使用PCSK-9抗体抑制PCSK-9可增加肿瘤细胞表面主要组织相容性蛋白I类(MHC I)蛋白的表达，促进细胞毒性T细胞的强壮瘤内浸润。在机制上，研究者还发现PCSK-9可以通过与MHC I物理结合并促进其在溶酶体中的重新定位和降解来破坏MHC I向细胞表面的回收。

　　此后，这一研究方向陆续有多篇相关文献发布：

　　2020年12月，“Blocking PCSK9 enchances immune Checkpoint therapy”在《Nature Reviews drug discovery》上发表;

　　2021年1月，“PCSK9 Causes MHC Class I Lysosomal Degradation to Promote Tumor Groth”发表于《Cancer Discovery》;

　　2021年3月，“Targeting PCSK9:a promising adjuvant strategy in cancer immunotherapy”在《Signaltransduction and targeted therapy》上发表……

　　可以看到，这些文献资料的研究对象均采用PCSK-9抑制剂与PD-1抑制剂联用为模型范本，也在一定程度上进一步佐证了PCSK-9抑制剂+CPI(免疫检查点抑制剂)用于肿瘤能够有效提高肿瘤对免疫检查点抑制剂的响应的观点。

PD-1抑制剂竞争迎新机遇

　　在上述研究的推动下，2021年6月，杜克大学与再生元(Regenron)在Clinicaltrials.gov的网站上就注册了抗PCSK-9抗体与抗PD-1抗体联合治疗经PD-1治疗后进展的非小细胞肺癌(NSCLC)的II期临床项目。

　　这也是首个登记进入临床试验阶段的用于肿瘤治疗的PCSK-9抑制剂+PD-1抑制剂的联合疗法，该研究将评估抗PCSK-9抗体Alirocumab(赛诺菲)与抗PD-1抗体Cemiplimab(赛诺菲/再生元)联合使用是否可以在一线免疫检查点阻断治疗中进展的转移性肺癌患者中产生抗肿瘤活性和临床反应。

　　在跨国药企的引领下，本土药企也在迅速跟进。2021年8月，君实生物递交了旗下重组人源化抗PCSK-9单克隆抗体(JS002)注射液联合抗PD-1抗体特瑞普利单抗用于晚期肿瘤治疗的临床试验申请，并于同年10月获得了国家药监局的临床试验默示许可(受理号：CXSL2101227)，成为了国内首个获批临床的 PCSK9 抑制剂+ PD-1抑制剂的联合疗法。

　　PD-1作为全球竞争最激烈的肿瘤治疗药物之一，据不完全统计有超过100个管线和获批产品。这其中，仅中国企业研发或合作开发项目的占比就超过五成。

　　在PD-1全球“同质化”竞争的背景下，PD-1产品的治疗从单药疗效的头对头比拼，正向剂型改良、联合用药、双抗开发等全面竞逐趋势发展。

　　事实上，与免疫调节剂治疗、分子靶向治疗、细胞毒性化疗联用后，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体治疗获得了更好的疗效并非新鲜事，目前也已经有多项疗法获批。但如何能获得更好的疗效，推动更高的临床风险获益与临床价值是科学家们一直努力探索的目标。

　　同时，PCSK-9抑制剂作为一款潜在的协同抗肿瘤的可能，产品本身也正在探索如何实现口服长效。

　　2019年11月，诺华用97亿美元收购The Medicine Company，获得其靶向PCSK9的RNAi疗法Inclisiran。Inclisiran的三期临床顺利完成，药效与PCSK-9抗体相当，但重要的是，Inclisiran仅需每半年给药一次;

　　2021年5月，Science Translational Medicine发表了阿斯利康靶向PCSK9的口服反义寡核苷酸(ASO)药物AZD8233的研究文章。AZD8233目前处于二期临床研究阶段，或将实现PCSK-9靶点药物的口服给药;

　　不过，口服药物和半年一次都不是PCSK-9抑制剂的重点，2021年5月19日，Nature期刊发表宾大与Beam Therapeutics科学家合作发表的研究文章，通过CRISPR体内基因编辑，可以实现一次给药终生有效的目标。

　　由此可见，PCSK-9在降血脂领域，患者人群数量庞大，市场广阔，对于慢病市场，药物如何提高患者的依从性是首要竞争优势。更令人期待的是，剂型优化后的PCSK-9抑制剂结合PD-1抗体在治疗肿瘤领域的应用或许也能碰撞出不一样的火花。

　　总体而言，PCSK-9与PD-1产品的联合用药仍旧处于探索阶段，无论是跨国药企再生元或是本土药企君实生物等都有可能率先进入市场，获得更多市场机会。在业内看来，以临床价值、患者为中心为导向，保持不断创新的领先精神才是创新药企的发展根本，PCSK-9与PD-1的联合使用案例或可以视为是激烈内卷下的新“出路”。

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