高胆固醇血症的药物治疗新进展！PCSK9抑制剂登场

高胆固醇血症

治疗药物有哪些？

伊顿健康导读

高胆固醇血症是动脉粥样硬化及冠心病、脑卒中等疾病的独立危险因素，严重威胁人类健康。降低异常升高的胆固醇可有效降低心血管事件的发生。高胆固醇血症是一种脂代谢异常的代谢性疾病，表现为血液中胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的异常升高。本文就从治疗高胆固醇血症的药物角度，分别介绍他汀类药物疗法、非他汀类药物治疗和PCSK9抑制剂三种药物。

PART01

他汀类药物治疗

在现阶段的临床实践中，他汀类药物疗法仍然是治疗高胆固醇血症的主要手段。他汀类药物的作用机制是通过二羟基庚酸氧结构竞争性抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（是肝脏胆固醇合成的限速酶），从而抑制肝脏甲羟戊酸的合成,，降低肝细胞内胆固醇的水平，导致肝细胞表面LDLR的基因表达上调，进一步促进血浆LDL-C的清除，是目前为止最主要的调脂药物。

2013年，美国心脏病学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）更新了提供给从业人员的指南。指南认可了一种主要的“剂量强度”方法，因为大多数现有研究都没有将他汀类药物滴定至目标低密度脂蛋白（LDL），而是通过剂量杠杆作用。在纳入60000多名患者的胆固醇临床治疗试验中，数据显示他汀类药物治疗可使致命/非致命性CV事件平均减少27％。这种效应在高危和低危人群中是等效的，绝对事件的减少在高危人群中最高，但总体死亡率的降低很小。

虽然他汀类药物的好处非常显著，但许多患者无法接受他汀类药物的高剂量治疗，有多达20％的患者对他汀类药物治疗不耐受，需要寻找替代疗法来提供治疗。

PART02

非他汀类治疗药物

在高胆固醇血症患者中，非他汀类药物尚未得到很好地研究，包括胆汁酸螯合剂、烟酸和贝特类药物等多种药物。如果他汀类药物不能有效降低LDL-C，可以选择其他药物作为辅助治疗，依折麦布是联合治疗的首选。依折麦布是第一个被美国食品和药物管理局批准用于降低胆固醇和LDL-C药物，可以与NPC1L1结合进而抑制肠道内胆固醇的吸收，单用可减少食物中50%胆固醇吸收。在已经服用他汀的患者中，加用依折麦布可以使LDL-C进一步降低15%-20%，并且联合治疗通常具有良好的耐受性。多项指南建议，单用他汀不能达到LDL-C目标时，加用依折麦布作为二线药物。

胆汁酸结合树脂，又名胆汁酸螯合剂。通过在肠道中与胆汁酸螯合，使胆汁酸重吸收障碍后中断肝肠循环，促进排泄。由于不被肠道吸收，所以是最古老、安全的降脂药物之一，可以用于对他汀类药物耐受的患者或作为他汀类的补充用药，减少心血管不良事件的发生。

随着对高胆固醇血症发病机制的深入研究，针对新的作用靶点如胆固醇酯转移蛋白（CETP）等的制剂不断涌现。肝细胞分泌的CETP是可介导胆固醇酯和三酰甘油在HDL-C和含ApoB的脂蛋白（LDL-C及VLDL-C）中运输的转移蛋白。抑制剂CETP可同时改善心血管疾病的2个主要危险因素，即降低LDL-C和升高HDL-C。

此外，还有ApoB-100合成抑制剂米泊美生、MTP抑制剂洛美他派、PPARα激动剂贝特类药物等都能降低LDL-C或是升高HDL-C，对高胆固醇血症患者的治疗有一定的作用。

PART03

PCSK9抑制剂

早在2002年，研究人员就确定了家族性高胆固醇血症中蛋白质的功能获得（GOF）突变，从而被称为PCSK9。该蛋白在调节LDL肝受体密度中起着关键作用。PCSK9是主要有肝细胞合成和分泌的含丝氨酸的蛋白酶，也是调节LDLR活性的主要蛋白，与LDLR结合后促进其在肝溶酶体中降解。

据研究表明，单独或与他汀类药物联合降低LDL-C最有效的药物可能是PCSK9抑制剂。目前获批的药物有依洛尤单抗（evolocumab）和阿利西尤单抗（alirocumab）。该类药物与游离的PCSK9结合，干扰其与LDLR的结合，使LDL-C清除增加而减低LDL-C水平，同时增加LDL-C受体在肝细胞表面的表达，通过LDLR依赖而非胆固醇依赖的方式抑制动脉粥样硬化斑块区的炎症反应。

依洛尤单抗（瑞百安）是目前单药降低总胆固醇、LDL效果较好的药物，在应用他汀类药物的基础上，依洛尤单抗可以使LDL进一步降低59%-75%。除此以外，依洛尤单抗还可以显著逆转动脉硬化斑块，降低心肌梗死和其他心血管事件的风险。但依洛尤单抗在临床上还需要谨慎使用，主要用于极高风险的动脉粥样硬化的心血管疾病患者，如急性冠脉综合征和家族性高胆固醇血症。

阿利西尤单抗（波立达）不仅拥有显著降低急性冠脉综合征患者心血管事件的循证证据支持，也是目前唯一被证实与全因死亡下降15%相关的PCSK9抑制剂。在治疗时，对已使用他汀治疗的近期急性冠脉综合征患者，阿利西尤单抗能显著降低LDL-C水平达61%。此外，中国急性冠脉综合征患者长期随访情况非常不理想，患者长期用药的依从性差，而每两周一次皮下注射的阿利西尤单抗则为降脂治疗带了全新选择，使用方便，也利于提高患者的依从性。

PCSK9抑制LDL-C，表面上看似降血脂，但本质上是治疗血管内斑块、治疗动脉粥样硬化，是他汀类药物之后公认的最有效的降脂靶点。但不管是他汀类药物、非他汀类治疗药物还是PCSK9抑制剂，都需要在专业医生的指导下，结合自身实际情况合理正规的用药。

伊顿健康温馨提示

血脂高要注意长期生活方式调理，平时饮食尽量低盐低脂高纤维，不要过于精细和油腻，增加户外活动，定期复查，必要时可以配合应用调理血脂药物。

本文仅做参考，不提供任何诊疗意见，如有任何问题，请前往医院向专业医师咨询。

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