新辅助免疫治疗：癌症手术前的希望之光

新辅助免疫治疗（主要指免疫检查点阻断）是在癌症患者接受手术前进行的治疗，旨在增强手术切除肿瘤的可能性，并激发患者的免疫系统来攻击肿瘤。

目前，新辅助免疫治疗是临床研究一个强大而多样化的领域，在数十种癌症类型中有数百项正在进行或计划中的临床试验。

近日，Suzanne等人在《癌细胞》发表文章，重点关注新辅助免疫治疗的临床发展，包括非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌以及皮肤和胃肠道恶性肿瘤。

肺 癌

在可手术切除的肺癌患者中，新辅助化疗的效果与辅助化疗相似，但在耐受性、剂量密集度和反应评估等方面具有潜在优势。新辅助免疫疗法的临床试验首次在可手术切除的非小细胞肺癌患者中进行。

在这些试验中，患者在手术前先接受新辅助免疫治疗（使用PD-1阻滞剂），然后进行手术。结果表明，尽管治疗时间较短，但相当比例的患者的手术标本中表现出肿瘤主要病理学反应，即标本中剩余的活性肿瘤细胞低于10%。

研究还发现，治疗可以促进T细胞克隆在肿瘤和外周之间的迅速扩增，包括对突变新抗原的特异性T细胞克隆。这些结果支持了新辅助免疫治疗可能在肿瘤仍然存在时激活全身抗肿瘤免疫的假设。

随后的研究进一步探索了新辅助抗PD-1与化疗或抗CTLA-4的联合应用。一些试验显示，这种联合疗法可以提高肿瘤病理学完全反应率，尽管可能伴随着潜在的毒副作用。这些积极的结果促使FDA在2022年3月批准了新辅助白蛋白紫杉醇加化疗的使用，后续在美国以外地区也获得了批准。

此外，一些试验还探讨了新辅助免疫治疗与化疗或其它治疗方法的联合应用。这些研究表明，联合治疗可以显著提高肺癌患者的生存率，并且可能通过评估病理学反应来预测患者的生存益处。

三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌（下文简称TNBC）是一种乳腺癌亚型，不表达雌激素受体、孕激素受体和人类表皮生长因子受体-2，通常具有侵袭性并且预后不佳。

TNBC的治疗靶点有限，免疫活性更为明显，临床需求迫切，因此，新辅助免疫疗法是早期TNBC的自然选择。FDA批准的首个新辅助免疫治疗就是用于早期TNBC的。这个批准基于KEYNOTE 522的临床试验，该试验证明，无论TNBC患者的PD-L1表达如何，新辅助免疫治疗都可以改善患者的病理学完全反应率和无病生存率，从而为TNBC患者提供一种新的治疗选择。

与KEYNOTE 522不同，NeoPACT试验测试了使用卡铂和多西他赛联合帕博利珠单抗的新辅助治疗。结果显示，不使用辅助帕博利珠单抗，病理完全缓解率为60%，2年无事件生存率为88%。那些肿瘤中含有浸润肿瘤间淋巴细胞的患者，完全缓解率更高。这表明在早期疾病中使用免疫治疗时，准确选择最有可能从免疫治疗中受益的患者可能至关重要。

黑色素瘤

黑色素瘤是一种免疫原性很高的癌症类型。在黑色素瘤中，肿瘤细胞可能会引发强烈的免疫反应，使免疫系统更容易检测和攻击这些肿瘤细胞。这也意味着某些免疫疗法可能对治疗黑色素瘤患者特别有效，因为它们可以进一步增强免疫系统对癌症的反应。因此，黑色素瘤一直被用来测试免疫治疗方法。

SWOG S1801试验发现，在可切除的III-IV期黑色素瘤患者中，接受新辅助/辅助治疗的患者的2年无事件生存期明显更长，与仅接受辅助治疗的患者相比（72% vs. 49%）。基于这个结果，澳大利亚药物利益咨询委员会在2023年5月批准将帕博利珠单抗用于III期黑色素瘤的新辅助/辅助治疗。

非黑色素皮肤癌

非黑色素皮肤癌是一类包括默克尔细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌在内的皮肤癌，通常出现在相对罕见和年长的患者身上，常见于头颈部位。这些皮肤癌通常由于长期暴露于紫外线辐射而引起，因此具有很高的体细胞突变负荷，使得免疫疗法对这些皮肤癌更加有效。

在这些皮肤癌中，默克尔细胞癌和皮肤鳞状细胞癌已经进行了新辅助免疫治疗的临床试验。在默克尔细胞癌中，免疫治疗在晚期无法手术切除的情况下，通常能导致肿瘤迅速缩小，这也意味着在新辅助治疗中，通常只需短暂的单药抗PD-1治疗就可以达到病理完全反应。类似地，在皮肤鳞状细胞癌中，单药抗PD-1治疗也能导致高比例的肿瘤缩小，实现病理完全反应。

消化系统肿瘤

新辅助免疫治疗在各种消化系统癌症中正在进行广泛测试，但其疗效因肿瘤类型的不同而不同。其中，错配修复缺陷（MMRd）肿瘤是一个研究重点，因为这些癌症通常具有高度的新抗原负荷，可能对免疫治疗特别敏感，尤其是在围手术期治疗中。

近年来，一些前瞻性的新辅助免疫治疗试验针对错配修复缺陷肿瘤进行了研究。尽管这些研究使用不同的免疫治疗方案和肿瘤组织学类型，但总体上显示出低进展率和高病理学应答率。迄今为止，报道的最大研究中有60%的患者达到完全病理学应答。

非转移性错配修复缺陷肿瘤的病理学应答率远高于转移性肿瘤，甚至在非转移性肿瘤中，应答率可能与肿瘤分期相关。这可能反映了肿瘤进展时遗传异质性和免疫耐药性的增加，为在错配修复缺陷肿瘤中尽早使用免疫治疗提供了合理的理由。

在可切除的错配修复缺陷肿瘤中，新辅助免疫治疗的卓越病理学应答率为探索新的非手术器官保留策略铺平了道路。在一项研究中，12名局部晚期错配修复缺陷直肠癌患者接受了为期6个月的抗PD-1治疗，所有患者在治疗后都取得积极的反应，在放射学检查和内镜检查中都没有发现残留的肿瘤。另一项研究中，针对那些局部晚期或仅有少量转移、不适合手术的结直肠癌患者，23名患者中有13名（57%）在放射学检查中达到了完全的反应。

这些研究结果表明，在可切除的错配修复缺陷肿瘤中，免疫治疗本身可能已经足够，可以作为早期错配修复缺陷结直肠癌患者的根治性治疗。但为了确定非手术器官保留策略是否可以成为错配修复缺陷患者护理的新标准，还需要进行更大规模的多中心研究。

肝 癌

在肝细胞癌（HCC）领域，近期进行的一些研究初步表明，在一些患者中，新辅助免疫治疗可以导致病理学部分缓解的发生率达到20-33%。特别值得注意的是，在那些在传统标准下不能进行肿瘤切除的患者中，通过新辅助免疫+化疗联合治疗，最终可以进行切除手术。此外，最近的一项研究报告说，对于那些接受了切除或消融治疗的HCC患者，使用阿特珠单抗与贝伐珠单抗的联合治疗，可以显著改善无复发生存率，并有望成为高复发风险患者的标准治疗方案。

这些研究的初步成功表明，新辅助免疫治疗可能会扩大可以考虑根治性治疗方案的患者范围，特别是那些原本不符合传统手术标准的患者。

胃食管癌

在胃食管癌领域，研究人员正在积极探讨新辅助免疫治疗的可能性。这种治疗方法在已经转移到其它部位或手术前的患者身上进行，旨在提前引发免疫系统对癌细胞的攻击，以提高手术的成功率和患者的生存率。

DANTE研究是一项正在进行的临床试验，旨在比较标准的围手术期化疗与添加阿特珠单抗的治疗方案。研究将患者分成不同组别，根据淋巴结状况、原发肿瘤位置以及免疫标志物PD-L1的表达水平进行分层。

初步结果显示，在添加阿特珠单抗的治疗组中，病理学缓解率有所提高，尤其是在PD-L1表达水平高的肿瘤患者中。这表明PD-L1可能成为一个有用的生物标志物，用于确定哪些胃食管癌患者可能会从新辅助免疫治疗中获益。

（与新辅助免疫治疗集成的多组学研究生物样本工作流程）

参考文献：

Topalian S L, Forde P M, Emens L A, et al. Neoadjuvant immune checkpoint blockade: A window of opportunity to advance cancer immunotherapy[J]. Cancer Cell, 2023.