伴TP53基因突变急性B淋巴细胞白血病的临床特征及预后分析

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研究TP53基因突变阳性急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的临床特征及预后。

回顾性分析2016年1月至2019年12月在苏州大学附属第一医院治疗的479例初诊B-ALL患者的临床资料。

479例B-ALL患者中，34例（7.1％）TP53基因突变阳性，共检测到36个TP53突变，其中移码基因突变10个（27.8％），错义突变23个（63.9％），无义突变3个（8.3％）。共有34个（94.4％）突变位于DNA结合结构域（第5～8号外显子）。伴TP53基因突变组患者平均突变基因数目（2.3个）与无TP53基因突变组（1.1个）差异有统计学意义（POpen in a separate window图1TP53基因突变阳性组（34例）和阴性组（445例）急性B淋巴细胞白血病患者的基因突变数目比较

2. 伴TP53基因突变患者的临床特征：479例B-ALL患者中，TP53突变阴性组445例，其中Ph阳性和Ph-like阳性185例（41.6％）；TP53突变阳性组34例，其中Ph阳性和Ph-like阳性3例（8.8％）。Ph阳性和Ph-like阳性患者在TP53突变阴性组中的比例显著高于TP53突变阳性组，差异有统计学意义（PTP53基因突变阳性组与阴性组急性B淋巴细胞白血病患者临床特征比较临床特征TP53突变阳性组（34例）TP53突变阴性组（445例）统计量P值性别［例（％）］0.9100.340 男16（47.1）247（55.5） 女18（52.9）198（44.5）年龄［岁，M（范围）］25（9～70）32（7～74）4.7290.030WBC［×109/L，M（范围）］10.2（2.0～277.0）16.0（0.3～645.0）0.8180.366HGB［g/L，M（范围）］103.5（38～164）89（26～166）2.7810.095PLT［×109/L，M（范围）］70（5～376）48（1～582）0.4000.527骨髓原始幼稚细胞比例［％，M（范围）］84.0（7.0～96.8）82.0（11.0～99.0）0.2030.652染色体核型分析［例（％）］ 高超二倍体1（2.9）6（1.3）0.5570.456 t（4；11）4（11.8）14（3.1）6.4880.011 Ph和Ph-like3（8.8）185（41.6）12.868Open in a separate window图2TP53基因突变阳性组与阴性组急性B淋巴细胞白血病患者总生存（A）及无事件生存（B）比较

31例TP53基因突变阳性诱导治疗CR患者中，19例在CR1状态下行HSCT（3例auto-HSCT，16例allo-HSCT），4例移植后复发（3例为allo-HSCT后复发），其中2例行供者来源CAR-T细胞治疗再次缓解并长期生存，另外2例再诱导化疗未达缓解死亡。化疗巩固的12例患者中11例复发，其中6例复发后行CAR-T细胞治疗，4例在CAR-T细胞治疗再次获得缓解后桥接allo-HSCT，2例CAR-T治疗后未达缓解死亡；2例在复发后再诱导未缓解状态下行挽救性allo-HSCT；1例入组BITE临床试验；2例病程中仅行化疗。

4. 预后因素分析：本组34例TP53基因突变阳性患者单因素分析结果显示，1个疗程诱导化疗未获CR、未进行移植是影响患者OS的危险因素（表2）。1个疗程诱导化疗未获CR、未进行移植、染色体复杂异常是影响患者EFS的危险因素（表2）。将P表2伴TP53基因突变急性B淋巴细胞白血病患者预后影响因素的单因素分析因素总生存无事件生存 HR 95％ CIP值 HR 95％ CIP值年龄（≤45岁，>45岁）0.6090.329～1.1270.1150.9790.564～1.7010.941性别（男，女）1.1980.388～3.6990.7541.0410.418～2.5930.932WBC（>30×109/L，≤30×109/L）1.5030.319～7.0870.6071.0360.337～3.1860.951染色体核型（复杂异常，其他）2.2470.751～6.7260.1482.5521.032～6.3120.043伴随突变基因 NRAS1.6180.209～12.5400.6452.6360.350～19.8440.347 KMT2C1.0250.131～8.0330.9821.9540.260～14.6780.515 FLT33.9750.851～18.5640.0791.6390.376～7.1370.510 PAX54.1750.898～19.4200.0682.2910.522～10.0490.2721个疗程诱导化疗疗效（非CR，CR）2.9791.450～6.1180.0031.9811.017～3.8610.045移植与否（否，是）6.3772.097～19.3920.0013.4211.313～8.9140.012Open in a separate window

注：CR：完全缓解

注：CR：完全缓解

人类TP53基因定位于17号染色体短臂，是一种重要的肿瘤抑制因子，该基因编码p53蛋白，在DNA修复、细胞周期阻滞、凋亡、衰老和自噬中发挥重要作用[4]–[5]。TP53突变在急性髓系白血病（AML）、ALL、骨髓增生异常综合征（MDS）及慢性淋巴细胞白血病（CLL）的检出率为10％左右[6]，在前体B-ALL中的检出率约为4.1％[7]。其中86％的突变集中在125和300密码子之间，主要对应于由外显子编码的DNA结合结构域，以错义突变最常见[8]。本研究中，共检测到36个TP53基因突变，其中2个位于DNA结合结构域4号外显子，34个位于DNA结合结构域第5～8号外显子，62％的患者为错义突变，突变位点与文献报道基本一致[9]–[10]。

既往研究表明TP53突变在复发或亚二倍体核型的ALL患者中发生率较高。Mühlbacker等[11]报道29例亚二倍体B-ALL患者，27例检出TP53突变。亚二倍体ALL预后差可能与TP53基因在该亚群中突变频率高有关[12]。也有研究表明伴有TP53突变的B-ALL中Ph染色体阳性率低[13]。本组479例B-ALL患者，伴有TP53基因突变的34例患者中仅2例伴有Ph染色体，Ph-like阳性1例；而445例不伴TP53突变患者172例伴有Ph染色体，Ph-like阳性13例；两组差异有统计学意义（P